10 bivirkninger af methotrexat og alternative lægemidler

Methotrexat er et lægemiddel, der har været brugt i lang tid, og som læger anvender af to meget forskellige årsager. I høje doser bruger læger methotrexat til behandling af visse kræftformer. Ved lave ugentlige doser, der anvendes til inflammatoriske sygdomme, virker methotrexat som et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel og som behandling af psoriasis og visse andre immunsygdomme. I praksis kontrollerer methotrexat ofte ledhævelse og hudsygdomme bedre end ældre alternative lægemidler, hvilket er grunden til, at mange specialister stadig starter med det først.

Methotrexat-medicin sælges også under handelsnavne som Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex eller Trexall.

Virkningsmekanisme for methotrexat-medicin

Methotrexat er et folatantagonistlægemiddel. Når du har taget medicinen, omdanner din krop en del af methotrexatet til langlivede polyglutamatformer inde i cellerne. Disse former hæmmer enzymer i folatvejen, især dihydrofolatreduktase og andre trin, der er vigtige for dannelsen af nukleotider og methyleringscofaktorer. Ved de lave ugentlige doser, der anvendes til inflammatoriske sygdomme, øger methotrexat også lokale antiinflammatoriske signaler (f.eks. adenosin) og reducerer immuncellers proliferation og produktionen af inflammatoriske mediatorer. Disse kombinerede effekter reducerer inflammation og bremser vævsskader.

Bivirkninger af methotrexatmedicin

De vigtigste grupper af bivirkninger ved methotrexat er:

• Gastrointestinale problemer: kvalme, opkastning, diarré, mavesår, stomatitis.
• Leverpåvirkninger: forhøjede leverenzymer, langvarig risiko for fibrose eller cirrose (sjældent ved korrekt overvågning).
• Blod (knoglemarv) effekter: lavt antal hvide blodlegemer, lavt antal blodplader, anæmi, sjældent pancytopeni.
• Lunger: akut eller subakut interstitiel pneumonitis og andre pulmonale reaktioner.
• Infektionsrisiko: mere modtagelig for alvorlige bakterielle, svampe- og virusinfektioner.
• Hud og hår: tyndere hår, hududslæt, lysfølsomhed; sjældne alvorlige hudreaktioner.
• Reproduktive virkninger og fosterskader: embryon-fostertoksicitet og nedsat fertilitet.
• Virkninger på nyrerne: nedsat nyrefunktion og, sjældent, akut nyresvigt (ved høje doser).
• Effekter på nervesystemet: sjælden neurotoksicitet (især ved høje doser eller intratekale doser).
• Andre bivirkninger: træthed, hovedpine og sekundære maligniteter (sjældne).

Næste vil vi forklare bivirkninger og vejlede dig i, hvordan du kan undgå eller reducere dem.

1. Gastrointestinal toksicitet: kvalme, opkastning, diarré, mavesår

Methotrexat forstyrrer hurtigt delende celler i tarm- og mundslimhinden, fordi disse celler er afhængige af folatveje for normal reparation og fornyelse. Folatmangel og lokal slimhinde-toksicitet forårsager mavesår og kvalme.

Blandt personer, der tager lave doser en gang om ugen for ikke-kræftrelaterede tilstande, forekommer kvalme, opkastning og stomatitis hos op til ca. 10 %. Mukokutane symptomer (mavesår, udslæt) forekommer i højere grad (op til 30 %).

Sådan reduceres denne risiko:

• Tag folinsyre eller folinsyre som foreskrevet af din læge. Flere forsøg og systematiske gennemgange viser, at tilskud af folinsyre reducerer gastrointestinale og slimhindebivirkninger uden at reducere behandlingens effektivitet. Typiske doser er 1 mg dagligt eller en enkelt dosis på 5 mg ugentligt på en dag, der er adskilt fra methotrexat; følg din specialists anvisninger.
• Brug parenteral (injektion) methotrexat, hvis de orale bivirkninger fortsætter; injektion forårsager ofte mindre kvalme.
• Spørg din læge om foranstaltninger mod kvalme og mundpleje (mundskyl med salt og bagepulver, topiske geler).
• Tag aldrig methotrexat dagligt, medmindre en specialist har ordineret det; daglig dosering ved en fejl forårsager alvorlig toksicitet. Produktetiketten advarer kraftigt om fatale doseringsfejl.

2. Leverskader: forhøjede transaminaser, fibrose (langvarig)

Methotrexat reducerer leverens folatlagre og kan forårsage mitokondrielle og metaboliske forandringer, der belaster levercellerne. Gentagne forhøjelser af transaminaser afspejler denne hepatocellulære stress; ved meget stor kumulativ eksponering for methotrexat eller yderligere risikofaktorer kan der udvikles fibrose.

Metaanalyser af kliniske forsøg og observationsdata viser, at abnormiteter i leverenzymer er almindelige. Forekomsten af leverbivirkninger er omkring 11 % hos brugere af methotrexat. Langvarige alvorlige bivirkninger såsom cirrose er sjældne.

Sådan reduceres denne risiko:

• Undgå alkohol; alkohol øger risikoen for leverskader betydeligt.
• Få foretaget leverfunktionstests og derefter regelmæssig overvågning (hyppigheden afhænger af vejledning og dine andre risikofaktorer). Hvis transaminaser stiger gentagne gange, kan din læge stoppe eller reducere dosis og undersøge andre årsager til leverskader.
• Tag ordineret folinsyretilskud; undersøgelser viser, at folinsyre reducerer leverbivirkninger.
• Hvis du har kronisk viral hepatitis, fedtlever, stort alkoholforbrug eller anden leversygdom, skal du drøfte alternative lægemidler – din læge kan vælge et andet lægemiddel.
• Brug den laveste effektive dosis, og overvej parenteral indgivelse, hvis problemerne fortsætter.

3. Knoglemarvsundertrykkelse: lavt antal hvide blodlegemer, anæmi, lavt antal blodplader, sjælden pancytopeni

Methotrexat hæmmer DNA-syntesen i knoglemarvsforstadier samt i andre hurtigt delende celler; folatmangel forstærker denne effekt.

Klinisk signifikant pancytopeni er sjælden, men reel. Undersøgelser rapporterer om klinisk signifikant knoglemarvsundertrykkelse hos ca. 1-2 % af personer, der tager methotrexat til behandling af leddegigt. Risikoen stiger med højere dosering, nedsat nyrefunktion, samtidig brug af interagerende lægemidler og doseringsfejl.

Sådan reduceres denne risiko:

• Udfør rutinemæssige komplette blodtællinger.
• Tag folinsyre-tilskud; folat-erstatning reducerer hæmatologisk toksicitet.
• Undgå interagerende lægemidler, der øger methotrexatniveauerne (f.eks. kan visse ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler reducere nyreclearance ved høje doser).
• Juster dosis for personer med nedsat nyrefunktion; undgå at bruge methotrexat, hvis din nyrefunktion er alvorligt nedsat.
• Hvis du får feber, mavesår, svære blå mærker eller blødninger, skal du straks kontakte din læge for at få taget blodprøver.

4. Lungetoksicitet: akut eller subakut interstitiel pneumonitis

Denne bivirkning er sjælden. Typiske symptomer er tør hoste, åndenød og feber.

Fortæl din læge, hvis du har haft en lungesygdom, inden du begynder at tage medicinen.

Hvis du oplever hoste, åndenød eller feber, skal du straks informere din læge. Hvis lægerne mistænker methotrexat-relateret pneumonitis, vil de stoppe medicinen og ofte behandle med kortikosteroidmedicin.

Rygestop reducerer den samlede lungerisiko.

Din læge vil afveje risiciene, hvis du allerede har interstitiel lungesygdom, og kan vælge alternative behandlinger.

5. Øget risiko for infektioner

Methotrexat undertrykker immunsystemet. Denne undertrykkelse reducerer skadelig betændelse, men reducerer også din evne til at bekæmpe visse infektioner og kan muliggøre reaktivering af latente infektioner såsom hepatitis B eller tuberkulose.

Der er rapporteret om alvorlige og opportunistiske infektioner, og produktetiketten advarer om livstruende infektioner. Risikoen afhænger af dosis, samtidig medicinering (f.eks. øger kombination med biologiske midler infektionsrisikoen) og dine øvrige helbredsmæssige forhold.

Sådan reducerer du denne risiko:

• Bliv screenet for latent tuberkulose og kronisk viral hepatitis, inden du begynder at tage methotrexat.
• Sørg for, at dine vaccinationer er opdaterede; undgå levende vacciner, mens du tager methotrexat.
• Indberet straks feber, vedvarende hoste eller andre tegn på infektion.

6. Reproduktive effekter og teratogenicitet

Da methotrexat blokerer folatafhængige veje, der er nødvendige for DNA-syntese og embryonudvikling, er det teratogent og kan forårsage abort og medfødte anomalier.

Methotrexat forårsager embryon-fostertoksicitet, når det gives til gravide kvinder; derfor er dette lægemiddel kontraindiceret under graviditet for ikke-kræftsygdomme. Professionel vejledning anbefaler, at mænd og kvinder stopper med at tage methotrexat-medicin, før de forsøger at blive gravide – normalt mindst tre måneder for mænd og mindst en ægløsningscyklus (ofte anbefales tre måneder) for kvinder.

Hvis du er gravid, planlægger at blive gravid eller ammer, må du ikke bruge methotrexat til ikke-kræftsygdomme. Brug effektive præventionsmidler, mens du tager medicinen, og indtil din specialist vurderer, at det er sikkert at stoppe.

Hvis du bliver gravid, mens du tager methotrexat, skal du straks kontakte din læge.

7. Virkninger på nyrerne

Nyrerne udskiller methotrexat. Nedsat renal clearance eller lægemidler, der nedsætter renal clearance, kan øge methotrexatkoncentrationen og øge toksiciteten.

Alvorlig nyretoksicitet og sjælden irreversibel nyresvigt forekommer hovedsageligt ved høje doser, der anvendes i onkologi, men selv lavdosisbehandling kan forårsage nyreproblemer, hvis der er andre risici eller doseringsfejl. Produktetiketter advarer om nyreovervågning.

8. Bivirkninger på hud og hår, sjældne alvorlige hudreaktioner og sekundære maligniteter

Effekter på hurtigt delende hudceller forårsager hårtab og hududslæt. I sjældne tilfælde er ændret immunovervågning forbundet med lymfoproliferative lidelser. Meget sjældne alvorlige hudreaktioner kan være livstruende.

Tyndere hår og milde hududslæt er almindelige. Alvorlige reaktioner såsom Stevens-Johnson-syndrom er meget sjældne. Produktinformationen indeholder rapporter om sekundære maligniteter, men risikoen er lav hos reumatiske patienter, der overvåges nøje.

Sådan reduceres denne risiko:

• Brug solbeskyttelse; methotrexat kan øge lysfølsomheden.
• Indberet straks nye eller alvorlige hududslæt.
• Hvis din specialist ordinerer andre immunmodificerende lægemidler, skal du drøfte langvarig kræftovervågning, hvis det er relevant.

Hvem bør ikke bruge methotrexat? Hvilke alternative lægemidler findes der?

Du bør ikke bruge methotrexat i et af følgende tilfælde, medmindre en specialist giver meget klare begrundelser og nøje overvågning:

• Du er gravid eller ammer, eller du planlægger at blive gravid i den nærmeste fremtid.
• Du har alvorlig leversygdom, aktiv viral hepatitis eller stort alkoholforbrug.
• Du har alvorlig nyresvigt (din læge vil ofte undgå methotrexat, når din glomerulære filtreringshastighed er under en bestemt tærskel).
• Du har alvorlige eksisterende bloddyskrasier eller ukontrolleret knoglemarvsundertrykkelse.
• Du har en aktiv, alvorlig infektion eller laboratoriebevis for immundefekt.
• Du har en kendt overfølsomhed over for methotrexat.

Hvis methotrexat ikke er egnet til dig, kan din læge drøfte alternative lægemidler afhængigt af den sygdom, der behandles, og dine individuelle risici:

• Ved inflammatorisk gigt (f.eks. leddegigt): Overvej sulfasalazin eller hydroxychloroquin (begge lægemidler bruges ofte, når der planlægges graviditet) eller leflunomid som et andet oralt alternativ (men leflunomid har også risici for leveren og graviditeten). Biologiske sygdomsmodificerende midler (f.eks. tumornekrosefaktorhæmmende lægemidler såsom etanercept eller adalimumab eller andre biologiske midler såsom abatacept, rituximab eller tocilizumab) er effektive alternative lægemidler, når orale lægemidler er uegnede eller ineffektive; din læge vil overveje risikoen for infektion og kræft ved disse muligheder.
• Ved psoriasis: mulighederne omfatter topiske behandlinger, fototerapi, ciclosporin, biologiske midler eller acitretin afhængigt af sværhedsgraden og graviditetsplaner.
• For personer med leversygdom eller alkoholforbrug: din læge vil normalt undgå methotrexat og vælge alternative lægemidler, der ikke medfører den samme leverrisiko.

Diskuter altid alternative lægemidler med din specialist; de vil vælge ud fra din sygdommens sværhedsgrad, graviditetsplaner, infektionsrisiko og andre helbredsmæssige forhold.