Medicin krymper hurtigt metastatisk brystkræft hos mus

• Den mest almindelige type brystkræft er uhelbredelig, hvis den spredes til andre dele af kroppen.
• En undersøgelse af mus antyder, at en medicin kaldet ErSO ikke kun dræber primære brysttumorer, men også dræber metastatisk kræft i knogler og hjerne, lever og lunger.
• Kræftcellerne ser ikke ud til at være resistente over for ErSO, i modsætning til nuværende lægemiddelbehandling.
• Dette nye lægemiddel virker ved at overaktivere en cellulær mekanisme, der normalt beskytter cellerne.

Hvert år diagnosticeres omkring 2,3 millioner kvinder overalt i verden for at have brystkræft.

Cirka tre fjerdedele af alle tilfælde er en kræftform kaldet østrogenreceptor-positiv, hvor kræftcellerne har en receptor i deres membraner, der binder til kønshormonet østrogen. Denne type brystkræft er uhelbredelig, hvis den spredes.

Problemet med nuværende lægemiddelbehandlinger, såsom tamoxifen, er, at kræftcellerne kan udvikle resistens over for lægemidlet.

Forskere fra University of Illinois Urbana-Champaign arbejder på en ny type medicin, der kan forhindre resistens over for medicin.

Dette lægemiddel, kaldet ErSO, virker ved at overaktivere en stressresponsmekanisme. Denne mekanisme beskytter normalt kræftceller mod skade. Når denne mekanisme går i overdrive, dræber den imidlertid cellerne.

I musemodeller, der har østrogenreceptor-positiv brystkræft, dræbte dette lægemiddel hurtigt 95% –100% af primære kræftceller og deres metastaser i hjernen, leveren, lungerne og i knoglerne.

”Selv når et par brystkræftceller kan overleve og sætte tumorer i stand til at vokse igen i flere måneder, forbliver de tumorer, der vokser igen, helt følsomme over for genbehandling med ErSO,” siger David Shapiro, professor i biokemi, der ledede denne forskning med kemiprofessor Paul Hergenrother.

”Det er slående, at ErSO forårsagede en hurtig ødelæggelse af de fleste kræftmetastaser i lunge, knogler, lever og forårsagede dramatisk krympning af kræftmetastaser i hjernen, fordi tumorer, der har spredt sig til andre dele af kroppen, er ansvarlige for de fleste dødsfald i brystkræft” siger professor Shapiro.

I tidligere undersøgelser forårsagede et andet lægemiddel, der aktiverer den samme stressresponsmekanisme, uønskede bivirkninger hos mus.

Imidlertid dræbte ErSO kræftceller hurtigere end det andet lægemiddel og blev veltolereret hos mus, rotter og hunde.

Forskerne rapporterer deres resultater i Science Translational Medicine journal.

Overaktiv stressrespons

Brystcancerceller med receptorer for østrogen forbereder sig på stress ved hurtig vækst ved at aktivere en vej kaldet det forventede udfoldede proteinrespons.

Denne stressresponsvej kan hjælpe brysttumorer med at udvikle resistens over for konventionelle lægemidler mod kræft. Disse stoffer virker ved at blokere eller hæmme østrogenreceptoren.

Men det nye lægemiddel ErSO binder til en anden del af østrogenreceptoren. Denne handling har den virkning at overaktivere stressresponsvejen med fatale følger for cellerne.

Det afgørende er, at dette lægemiddel ser ud til at være selektivt og kun dræbe kræftceller og ikke sunde celler.

”Det unikke ved denne forbindelse er, at den ikke berører celler, der mangler østrogenreceptoren, og det påvirker ikke sunde celler – uanset om de har en østrogenreceptor eller ej,” siger professor Hergenrother.

”Men dette lægemiddel er superpotent mod østrogenreceptor-positive kræftceller,” siger han.

Hos mus krympte metastaserende brystkræft ofte fra humane celler til ikke-detekterbare niveauer inden for en uges behandling med ErSO.

”Mange af disse brysttumorer krymper med mere end 99% på bare 3 dage. ErSO er hurtigvirkende, og dens virkning på brystkræft hos mus er stor og dramatisk ”.

Protein produktionslinje

Det udfoldede proteinrespons er en reguleringsmekanisme, der starter, når udfoldede proteiner begynder at akkumulere i det endoplasmatiske retikulum. Dette er en struktur i celler, der fungerer som en produktionslinje til at folde nyoprettede proteiner i deres endelige former.

Efter at stressresponset har reduceret antallet af udfoldede proteiner, lukker det igen igen.

I brystcancerceller med østrogenreceptorer forbliver stressresponsen imidlertid tændt som forberedelse til hurtig vækst og proteinproduktion.

Forskerne fandt ud af, at ErSO virker ved yderligere at skrue op for stressresponset i en grad, der er dødelig for kræftcellerne.

Specifikt er en af ​​virkningerne af ErSO på kræftceller at frigive en oversvømmelse af calciumioner fra det endoplasmatiske retikulum inden for få minutter efter eksponering for lægemidlet.

“Denne frigivelse af calcium forårsager en stærk og vedvarende aktivering af stressresponsvejen, men dræber ikke i sig selv kræftcellerne,” siger professor Shapiro.

”Det efterfølgende tab af energi i kræftcellen og manglende evne til at producere nye proteiner spiller nøgleroller i kræftcellernes død efter udsættelse for ErSO,” forklarede han.

I yderligere prækliniske studier planlægger forskergruppen ved University of Illinois at undersøge, om ErSO er effektiv mod andre typer kræftceller, der har østrogenreceptorer i deres membraner.

Forskerne rapporterer, at lægemiddelvirksomheden Bayer nu har eneret til at udvikle ErSO som kræftbehandling.

Kun kliniske forsøg vil afsløre, om dette lægemiddel er en effektiv og sikker behandling af metastatisk brystkræft hos mennesker.