Er brystkræft genetisk betinget? Hvem bør få foretaget en genetisk test?

Brystkræft er den hyppigst diagnosticerede kræftform blandt kvinder på verdensplan. Et spørgsmål, der ofte stilles, er, om brystkræft er »genetisk betinget«. Det korte svar er: ja og nej. Selvom alle kræftformer på et grundlæggende niveau skyldes genetiske forandringer i cellerne, skyldes kun ca. 5–10 % af brystkræfttilfældene arvelige (hereditar) genmutationer. De resterende 90–95 % af tilfældene skyldes erhvervede (somatiske) mutationer, der er akkumuleret gennem livet på grund af miljømæssige, hormonelle og livsstilsmæssige faktorer.

Denne artikel forklarer genetikkens rolle i brystkræft, præsenterer nøgletal og giver vejledning om genetisk testning og risikostyring.

Hvad betyder “genetisk”?

Når folk spørger: “Er brystkræft genetisk?”, mener de som regel en af to ting:

1. Arveligt: Er en unormal genmutation blevet videregivet fra en forælder?
2. Somatisk/erhvervet: Er der opstået mutationer i brystcellerne i løbet af en persons levetid?

Svaret er: Begge dele er rigtige, men i meget forskellige proportioner. Det er afgørende at forstå denne forskel for risikovurdering, forebyggelse og beslutninger om behandling.

Al kræft opstår som følge af genetiske mutationer – ændringer i cellernes DNA-sekvens. Arvelig brystkræft henviser dog specifikt til mutationer, der er til stede i alle kroppens celler fra fødslen og kan videregives til afkommet.

Globale statistikker

Brystkræft udgør en stor global sundhedsbyrde:

Andel af arvelig brystkræft i forhold til sporadisk brystkræft

Bemærk: “Familiære” tilfælde kan have uidentificerede genetiske eller fælles miljømæssige bidragende faktorer.

Den arvelige komponent: Nøglegener

1. BRCA1 og BRCA2 – de mest kendte brystkræftgener

BRCA1- (brystkræftgen 1) og BRCA2-generne blev identificeret i henholdsvis 1994 og 1995. Disse er tumorsuppressorgener – normalt hjælper de med at reparere beskadiget DNA. Når den ene kopi af genet er muteret (arvet), mister cellen en beskyttelse mod ukontrolleret vækst.

Kumulativ risiko for brystkræft efter alder — BRCA1/2-genbærere vs. den generelle befolkning

(Tilpassede data fra Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; NCI SEER-data)

2. Andre gener med høj og moderat risiko

Ud over BRCA1/2 medfører flere andre gener en forhøjet risiko:

Kendte geners bidrag til arvelig brystkræft

(Tilpassede data fra Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Hvordan nedarves arvelig brystkræft?

De fleste tilfælde af arvelig brystkræft følger et autosomalt dominant arvemønster, hvilket betyder, at:

• En mutation i én kopi af genet er tilstrækkeligt til at øge risikoen betydeligt
• Hvert barn af en genbærer har 50 % chance for at arve mutationen
• Mutationer kan arves fra begge forældre (far eller mor)
• Mænd, der bærer BRCA2-mutationer, har en forhøjet risiko for brystkræft (~6–8 % i løbet af livet) og prostatakræft.

Autosomalt dominant arvemønster

B = muteret allel (dominant, risikobærende); b = normalt allel

Den sporadiske komponent: Ikke-arvelige årsager

Langt størstedelen af alle tilfælde af brystkræft (90–95 %) er sporadiske, hvilket betyder, at de udvikler sig uden en arvelig genmutation; i stedet akkumuleres kræftfremkaldende DNA-ændringer i brystcellerne i løbet af en persons levetid.

Hver celledeling medfører en lille risiko for replikationsfejl, anslået til ca. 0,64 mutationer pr. deling, og over årtier kan disse fejl ramme gener, der styrer cellevækst, overlevelse og genomisk stabilitet. Det hyppigst muterede gen i sporadisk brystkræft er PIK3CA, der er ændret i ~35–40 % af tilfældene, hvilket hyperaktiverer en signalvej, der fremmer celleoverlevelse og -proliferation. TP53 – en afgørende vogter af DNA-integriteten – er forstyrret i ca. 30–35 % af tilfældene og er især almindeligt i den mest aggressive tumortype.

Ud over somatiske mutationer er der en lang række eksterne og hormonelle faktorer, der påvirker risikoen for, at disse mutationer opstår og slår rod. Alder er den største enkeltstående risikofaktor: en kvinde over 60 år har ca. 8–10 gange så stor risiko for brystkræft som en kvinde under 40 år, hvilket afspejler den enorme ophobning af cellulær skade over tid. Hormonpåvirkning forstærker risikoen betydeligt: kombineret hormonbehandling øger risikoen med 1,2–1,8 gange, langvarig østrogenstimulering fra tidlig menstruation eller sen overgangsalder øger risikoen yderligere, og omvendt har tidlig første graviditet og amning en moderat beskyttende effekt. Alkoholforbrug, fedme efter overgangsalderen, høj mammografisk brystdensitet (~2 gange risikoen), strålebehandling af brystet (2–4 gange risikoen) og en stillesiddende livsstil øger hver især risikoen uafhængigt af hinanden.

Det er afgørende, at genetisk disposition og miljømæssige faktorer ikke virker isoleret – de interagerer, hvilket betyder, at selv bærere af genvarianter med moderat risiko kan øge deres livstidsrisiko betydeligt gennem ændringsbare livsstilsfaktorer.

Genetisk testning: Hvem bør testes?

Genetisk rådgivning og testning anbefales til personer, der har:

• Brystkræft diagnosticeret i en alder på ≤50 år
• Triple-negativ brystkræft i alle aldre
• To primære brystkræfttilfælde (bilateralt eller to separate primære tumorer)
• Brystkræft hos mænd
• Æggestokkræft, æggelederkræft eller primær peritoneal kræft i alle aldre
• Første- eller andengrads slægtning med en kendt BRCA1/2- eller anden patogen variant
• Ashkenazisk jødisk afstamning + enhver form for brystkræft, æggestokkræft eller bugspytkirtelkræft hos en selv eller en slægtning
• Tre eller flere nære slægtninge med brystkræft og/eller relaterede kræftformer.

Typer af test

Hvad betyder testresultaterne?

Bærere af højrisikomutationer behandles typisk først med skærpet overvågning, herunder regelmæssig MR-scanning, mammografi og overvågning for æggestokkræft fra tidlig voksenalder.

Ikke-kirurgisk risikoreduktion er mulig gennem medicin, hvor tamoxifen nedsætter risikoen for brystkræft hos præmenopausale kvinder, og aromatasehæmmere giver en endnu større reduktion hos postmenopausale kvinder.

Profylaktisk kirurgi giver den mest betydningsfulde beskyttelse, hvor mastektomi reducerer risikoen for brystkræft med op til 95 %, og fjernelse af æggestokke og æggeledere sænker risikoen for både æggestokkræft og brystkræft.

Valget af strategi afhænger af individuel risiko, livsplaner og personlige valg og bør træffes i samarbejde med et tværfagligt lægehold.

Resumé

Brystkræft er genetisk i bredeste forstand – alle tilfælde skyldes i sidste ende mutationer i gener, der styrer cellevækst og DNA-reparation. Men kun ca. 5–10 % af det samlede antal tilfælde er arvelige, hvilket betyder, at sygdommen skyldes en arvelig kimcellemutation, såsom mutationer i BRCA1-, BRCA2-, PALB2- eller CHEK2-gener. De resterende 90–95 % skyldes somatiske mutationer, der akkumuleres gennem livet under indflydelse af alder, hormoner og livsstil. Ud over enkelte højrisikogener bidrager hundredvis af almindelige genetiske varianter med lav penetrans samlet set til en persons risiko.

For personer med en indicerende personlig eller familiær historie kan genetisk testning identificere mutationer, der kan gøres noget ved, og åbne op for en række risikoreducerende strategier, fra øget overvågning og kemoprævention til risikoreducerende kirurgi, som kan ændre udfaldet dramatisk. I sidste ende formes risikoen for brystkræft af samspillet mellem arvelig genetik, erhvervede mutationer og miljømæssige faktorer.

Referencedokumenter

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Risici for bryst-, æggestok- og kontralateral brystkræft hos bærere af BRCA1- og BRCA2-mutationer. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A et al. (2003). Gennemsnitlige risici for bryst- og æggestokkræft forbundet med BRCA1- eller BRCA2-mutationer påvist i kasusserier, der ikke er udvalgt på baggrund af familiehistorie. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Betydningen af BRCA1- og BRCA2-genmutationer i udviklingen af brystkræft. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
4. Slavin TP et al. (2017). Arvelige kræftrisikogeners rolle i en befolkningsbaseret undersøgelse af brystkræft. JCO Precision Oncology.
5. Michailidou K et al. (2017). Associeringsanalyse identificerer 65 nye brystkræftrisikolokier. Nature, 551:92–94.
6. American Cancer Society. (2024). Breast Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta: ACS.
7. National Cancer Institute SEER Database. (2023). Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer.
8. Verdenssundhedsorganisationen. (2022). Faktaark om brystkræft.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. (2024). Genetisk/familiær højrisikovurdering: Bryst-, æggestok- og bugspytkirtelkræft. Version 3.2024.
10. Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Fase II-undersøgelse af olaparib til metastatisk brystkræft og mutationer i gener relateret til homolog rekombination. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.