Hvem er Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (født 1942) er en amerikansk cellebiolog-biokemiker og professor ved Harvard University. Hans største opdagelser har vedrørt mekanismerne og den fysiologiske betydning af proteinnedbrydning i celler. Hans laboratoriums demonstration af, at alle celler indeholder en vej til selektivt at eliminere misfoldede proteiner, har hans opdagelser om proteasomernes rolle i denne proces og af enzymsystemer, der katalyserer proteinnedbrydning i bakterier, hans opdagelse af mekanismerne for muskelatrofi og proteasomernes rolle i antigenpræsentation til immunsystemet, og hans introduktion af proteasomhæmmere bruges nu i vid udstrækning som forskningsværktøjer og til behandling af blodkræft.

Alfred Goldbergs forskningskarriere

I 1960’erne, da Goldberg begyndte sin forskerkarriere, var der ekstrem ringe interesse for proteinnedbrydning. Som kandidatstuderende viste Goldberg imidlertid, at tabet af muskelmasse ved denervering eller faste opstod primært gennem acceleration af proteinnedbrydning. Som adjunkt besluttede han at fokusere på dette forsømte område, og hans tidlige studier i E. coli og reticulocytter viste først, at celler hurtigt nedbryder forkert foldede proteiner, som opstår gennem mutationer og fejl i proteinsyntese. Disse undersøgelser definerede for første gang mange af nøglefunktionerne ved intracellulær proteinnedbrydning, især dets rolle i proteinkvalitetskontrol ved eliminering af aggregeringsudsatte proteiner og dets krav til metabolisk energi (ATP).

På det tidspunkt blev lysosomet antaget at være det eneste sted for proteinnedbrydning i celler. Imidlertid demonstrerede hans laboratorium i 1977, at den hurtige nedbrydning af misfoldede proteiner i reticulocytter katalyseres af et ikke-lysosomalt, ATP-afhængigt system, nu kaldet Ubiquitin Proteasome System. De sædvanlige undersøgelser af Hershko, Ciechanover og Irwin Rose på disse præparater afdækkede rollen som ubiquitination i markering af sådanne proteiner til nedbrydning. Samtidig opdagede Goldberg og kolleger, at proteinnedbrydning i bakterier, som mangler ubiquitin, og mitokondrier involverer en ny type enzym, ATP-hydrolyserende proteasekomplekser (protease Lon / La, ClpAP, HslUV). De fortsatte med at beskrive deres nye mekanismer og induktion i stressede tilstande
I 1987 beskrev hans laboratorium og Rechsteiner’s det meget større ATP-afhængige proteolytiske kompleks, der nedbryder ubiquitinerede proteiner i reticulocytter. Han kaldte det 26S-proteasomet for at skelne det fra den mindre partikel, som han kaldte 20S-proteasomet, og som de senere viste, omfatter den proteolytiske aktivitet af 26S-komplekset. Deres efterfølgende undersøgelser definerede mange af proteasomets nye biokemiske træk, især dets ATP-afhængige mekanisme, peptidprodukter og cellulære funktioner. Deres nylige forskning har vist, at cellulære nedbrydningshastigheder delvist kontrolleres ved regulering af 26S-proteasomaktivitet, inklusive proteinkinaser.

Af væsentlig videnskabelig og medicinsk indvirkning var hans labs udvikling af proteasomhæmmere, der blokerer nedbrydning i celler. I samarbejde med et lille biotekfirma (Myogenics / Proscript), som han grundlagde, introducerede de i 1994 inhibitoren, MG132, som er blevet brugt i mange tusinde publikationer og har muliggjort store fremskridt inden for viden om vigtigheden af ​​proteinnedbrydning. Ved introduktion af disse hæmmere viste de, at proteasomet er det vigtigste sted for proteinnedbrydning i normale celler, er kritisk ved aktivering af inflammatoriske reaktioner og er kilden til de fleste antigenpeptider, der præsenteres på overflade MHC klasse 1-molekyler, hvilket er kritisk i immun forsvar mod vira og kræft. Hans lange samarbejde med Ken Rock belyste yderligere denne proces, identificerede proteasomernes unikke egenskaber i immunvæv og definerede rollerne for cellulære peptidaser (især ERAP1) i yderligere behandling af proteasomprodukter, så de passer ind i MHC klasse 1-molekyler. Vigtigst er det, at Goldbergs indsats initierede udviklingen af ​​proteasomhæmmeren Bortezomib / Velcade, som bruges over hele verden til at behandle den almindelige hæmatologiske kræft, myelomatose. Over 600.000 patienter er nu blevet behandlet med proteasomhæmmere, som har forlænget deres levetid og forbedret deres livskvalitet.

Et andet område, hvor Goldberg-laboratoriet har ydet store bidrag, vedrører de cellulære mekanismer for muskelatrofi. Hans laboratorium identificerede først faktorer, der undertrykker nedbrydning af muskelprotein (f.eks. Insulin) eller forstærker det (f.eks. Ubrugt, kræftkakeksi) og viste efterfølgende, at forskellige typer muskelsvind spilder gennem transkription af et fælles sæt atrofi-relaterede gener (atrogener ). De identificerede også den kritiske transkriptionsfaktor, der udløste dette atrofi-program (FoxO3) og belyste de mekanismer, der adskiller musklernes kontraktile apparater under atrofi.

Uddannelse og karriere af Dr. Alfred Goldberg

Goldberg blev født i 1942 i Providence, RI og dimitterede fra Harvard College i 1963 Magna Cum Laude i biokemiske videnskaber (hvor han gjorde sin ære forskning i James Watsons laboratorium). Derefter tilbragte han et år som Churchill Scholar ved Cambridge University, hvor han studerede fysiologi, inden han blev medicinstudent ved Harvard. Efter to år flyttede han til Harvard Graduate School og i 1968 modtog han sin ph.d. i fysiologi til studier i HM Goodmans laboratorium. Derefter sluttede han sig til fakultetet ved Harvard Medical School og blev fuld professor i fysiologi i 1977 og siden 1993 professor i cellebiologi. Han havde også gæsteprofessorater ved University of California (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995) og Cambridge University (St. Johns College) (2012).

Professionelle hædersbevisninger af Dr. Alfred Goldberg

• Medlem af American Academy of Arts & Sciences (2005)
• Medlem af National Academy of Medicine (2009)
• Medlem af National Academy of Sciences (2015)
• Fellow of the American Physiological Society (2015)
• Æresdc. Grad Watson School of Biology (Cold Spring Harbour Laboratory) (2009)
• Æresdc. Grad Maastricht University (Holland) (2011)
• Æresdc. Grad University of Barcelona (Spanien) (2014)
• Novartis-Drew University Award in Biochemical Science (med T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Knobil-prisen for medicinsk forskning (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay-pris for bioteknologi og medicin (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert-prisen, Harvard Medical School (med J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Ernest Beutler-prisen for grundlæggende videnskab, American Society of Hematology (2015)
• Passano-pris for medicinsk forskning (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium til ære for Dr. Goldbergs “Banebrydende bidrag til muskelmetabolisme”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium om ”Proteinmodifikation og nedbrydning” til ære for Dr. Goldbergs 65-årsdag, Chinese Academy of Medical Sciences (Beijing, 2007)

Familie

Siden 1970 har Prof Goldberg været gift med Dr. Joan Helpern Goldberg, en læge (hæmatolog). De har to børn, Aaron Goldberg, en velkendt jazzpianist, og Julie B. Goldberg, softwareingeniør.

Indflydelsesrige publikationer af Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Et opløseligt ATP-afhængigt proteolytisk system, der er ansvarligt for nedbrydningen af ​​unormale proteiner i reticulocytter. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produktet af lon (capR) genet i Escherichia coli er den ATP-afhængige protease, protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L og Goldberg AL. ATP har to forskellige roller i proteinnedbrydning i reticulocytter, en kræver og en uafhængig af ubiquitin. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA og Goldberg AL. Produktion af unormale proteiner i E. coli stimulerer transkription af lon og andre varmechokgener. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstration af to distinkte proteaser med høj molekylvægt i kaninreticulocytter, hvoraf den ene nedbryder ubiquitinkonjugater. J Biol Chem. 1987, 25. februar; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli indeholder en opløselig ATP-afhængig protease (Ti) adskilt fra protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferon og ekspression af MHC-gener regulerer peptidhydrolyse af proteasomer. Natur. 1993 16. september; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Inhibitorer af proteasomet blokerer nedbrydningen af ​​de fleste celleproteiner og dannelsen af ​​peptider præsenteret på MHC klasse I-molekyler. Celle. 1994 9. september; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL og Maniatis T. Ubiquitin-proteasomvejen er nødvendig til behandling af NFkB1-forløberproteinet og aktivering af NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Proteasomets funktioner i antigenpræsentation. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Nedbrydning af celleproteiner og dannelsen af ​​MHC klasse I-præsenterede peptider. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Udvikling af proteasomhæmmere som forskningsværktøjer og kræftlægemidler. J Cell Biol. 12. november 2012; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Struktur og funktioner i 20S og 26S proteasomes. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Docking af de proteasomale ATPases ‘carboxylterminer i 20S-proteasomens alfa-ring åbner porten til indføring af substrat. Mol Cell. 2007 7. september; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP binder til proteasomale ATPaser parvis med forskellige funktionelle effekter, hvilket indebærer en ordnet reaktionscyklus. Celle. 18. februar 2011; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mekanismer til spild af muskler. Rollen som ubiquitin-proteasomvejen. N Engl J Med. 1996 19. december; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Flere typer af skeletmuskelatrofi involverer et fælles program for ændringer i genekspression. FASEB J. 2004 Jan; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Foxo-transkriptionsfaktorer inducerer den atrofi-relaterede ubiquitinligase atrogin-1 og forårsager skeletmuskulaturrofi. Celle. 2004 30. april; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Muskelsvind i sygdomme: molekylære mekanismer og lovende terapier. Nat Rev Drug Discov. 2015 januar; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV og Goldberg, AL. cAMP-induceret phosphorylering af 26S-proteasomet forbedrer dets funktion og nedbrydning af misfoldede proteiner. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29. december; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteasomer aktiveres hurtigt af forskellige hormoner og fysiologiske tilstande, der hæver cAMP og forårsager Rpn6-phosphorylering. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP via PKG aktiverer 26S-proteasomer og forbedrer nedbrydning af proteiner, herunder dem, der forårsager neurodegenerative sygdomme. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.