Fra FBF-indtastning 5dk3
|
|
| Monoklonalt antistof | |
|---|---|
| Type | Hele antistoffer |
| Kilde | Humaniseret (fra mus) |
| Mål | PD-1 |
| Kliniske data | |
| Handelsnavne | Keytruda |
| Andre navne | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a614048 |
| Licensdata |
|
| Graviditet kategori |
|
| Ruter til administration |
Intravenøs |
| Narkotikaklasse | Antineoplastiske midler |
| ATC-kode |
|
| Lovlig status | |
| Lovlig status |
|
| Identifikatorer | |
| CAS-nummer |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| CHEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.234.370 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Molar masse | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, der sælges under varemærket Keytruda, er et humaniseret antistof, der anvendes i kræftimmunterapi. Dette antistof kan bruges til behandling af melanom, lungekræft, hoved- og halscancer, Hodgkin-lymfom og mavekræft. Dette antistof gives ved langsom injektion i en vene.
Almindelige bivirkninger af pembrolizumab inkluderer træthed, muskuloskeletale smerter, nedsat appetit, kløende hud (kløe), diarré, kvalme, udslæt, feber (pyreksi), hoste, åndedrætsbesvær (dyspnø), forstoppelse, smerter og mavesmerter. Pembrolizumab er et IgG4-isotype-antistof, der blokerer en beskyttende mekanisme for kræftceller og derved tillader immunsystemet at ødelægge dem. Pembrolizumab er målrettet mod den programmerede celledød protein 1 (PD-1) receptor af lymfocytter. Det virker ved at målrette mod den cellulære vej af proteiner, der findes på kroppens immunceller og nogle kræftceller, kendt som PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab blev godkendt til medicinsk brug i USA i 2014. I 2017 godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) den til enhver uretabel eller metastatisk fast tumor med visse genetiske anomalier (mangelfuld reparationsmangel eller mikrosatellitinstabilitet). Pembrolizumab er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler.
Medicinske anvendelser
Fra og med 2019 anvendes pembrolizumab via intravenøs infusion til behandling af inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) i visse situationer, som en førstelinjebehandling for metastatisk blærekræft hos patienter, der ikke kan få cisplatin- baseret kemoterapi og har høje niveauer af PD-L1 som andenlinjebehandling for pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC) efter platinbaseret kemoterapi til behandling af voksne og pædiatriske patienter med ildfast klassisk Hodgkins lymfom (cHL) og tilbagevendende lokalt avanceret eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom.
For NSCLC er pembrolizumab en førstelinjebehandling, hvis kræften overudtrykker PD-L1, en PD-1-receptorligand, og kræften ikke har nogen mutationer i EGFR eller i ALK; hvis kemoterapi allerede er blevet administreret, kan pembrolizumab bruges som andenlinjebehandling, men hvis kræften har EGFR- eller ALK-mutationer, skal agenter, der er målrettet mod disse mutationer, anvendes først. Vurdering af PD-L1-ekspression skal udføres med en valideret og godkendt ledsagende diagnostik.
I 2017 godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) pembrolizumab til enhver uretabel eller metastatisk fast tumor med visse genetiske anomalier (mangelfuld reparationsmangel eller mikrosatellitinstabilitet). Dette var første gang, at FDA godkendte et kræftlægemiddel baseret på tumorgenetik snarere end vævstype eller tumorsted; derfor er pembrolizumab et såkaldt væv-agnostisk lægemiddel.
I Den Europæiske Union er pembrolizumab indiceret til:
- behandling af avanceret (uretabel eller metastatisk) melanom hos voksne som monoterapi.
- den adjuverende behandling af voksne med stadium III melanom og lymfeknudeinddragelse, der har gennemgået fuldstændig resektion som monoterapi.
- første linjebehandling af metastaserende ikke-småcellet lungecarcinom (NSCLC) hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en ≥ 50% tumor proportion score (TPS) uden EGFR eller ALK positive tumormutationer som monoterapi.
- førstelinjebehandling af metastatisk ikke-squamøs NSCLC hos voksne, hvis tumorer ikke har nogen EGFR- eller ALK-positive mutationer i kombination med kemoterapi med pemetrexed og platin.
- førstelinjebehandling af metastatisk squamøs NSCLC hos voksne i kombination med carboplatin og enten paclitaxel eller nab-paclitaxel.
- behandling af lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en ≥ 1% TPS, og som har modtaget mindst et tidligere kemoterapiregime. Mennesker med EGFR- eller ALK-positive tumormutationer skulle også have modtaget målrettet behandling, før de fik Keytruda som monoterapi.
- behandling af voksne med recidiverende eller ildfast klassisk Hodgkin-lymfom (cHL), der har svigtet med autolog stamcelletransplantation (ASCT) og brentuximab vedotin (BV), eller som ikke er transplantationsberettigede og har svigtet BV som monoterapi.
- behandling af lokalt avanceret eller metastatisk urothelial carcinom hos voksne, der tidligere har modtaget platinholdig kemoterapi som monoterapi.
- behandling af lokalt avanceret eller metastatisk urothelial carcinom hos voksne, der ikke er kvalificerede til cisplatinholdig kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD L1 med en kombineret positiv score (CPS) ≥ 10 som monoterapi.
- førstelinjebehandling af metastaserende eller uoprettelig tilbagevendende pladecellekarcinom i hoved og hals (HNSCC) hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en CPS ≥ 1 som monoterapi eller i kombination med platin og 5-fluorouracil (5-FU) kemoterapi.
- behandling af tilbagevendende eller metastatisk HNSCC hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en ≥ 50% TPS og udvikler sig efter eller efter platinholdig kemoterapi som monoterapi.
- førstelinjebehandling af avanceret nyrecellecarcinom (RCC) hos voksne i kombination med axitinib.
I juni 2020 godkendte FDA en ny indikation for pembrolizumab som førstelinjebehandling for mennesker med uretabel eller metastatisk mikrosatellit ustabilitet (MSI-H) eller mangelfuld reparationsdefekt (dMMR) kolorektal cancer. Godkendelsen markerer den første immunterapi, der er godkendt for denne befolkning i USA som en førstelinjebehandling, og som administreres til mennesker uden også at give kemoterapi.
I marts 2021 godkendte FDA pembrolizumab i kombination med platin- og fluorpyrimidinbaseret kemoterapi til behandling af metastatisk eller lokalt avanceret esophageal eller gastroøsofageal (GEJ) (tumorer med epicenter 1 til 5 centimeter over gastroøsofageal junction) carcinom hos mennesker, der ikke er kandidater til kirurgisk resektion eller endelig kemoradiering.
Kontraindikationer
Hvis en person tager kortikosteroider eller immunsuppressiva, skal disse lægemidler stoppes, inden pembrolizumab startes, fordi de kan interferere med pembrolizumab; de kan bruges, efter at pembrolizumab er begyndt at håndtere immunrelaterede bivirkninger.
Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention, når de tager pembrolizumab; det bør ikke administreres til gravide kvinder, fordi dyreforsøg har vist, at det kan reducere tolerance over for fosteret, hvilket øger risikoen for abort. Det vides ikke, om pembrolizumab findes i modermælken.
Fra 2017 var lægemidlet ikke testet hos mennesker med aktive infektioner (inklusive HIV, hepatitis B eller hepatitis C-infektion), nyre- eller leversygdom, aktive CNS-metastaser, aktiv systemisk autoimmun sygdom, interstitiel lungesygdom, tidligere lungebetændelse og mennesker med en historie med alvorlig reaktion på et andet monoklonalt antistof.
Bivirkninger
Folk har haft alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på pembrolizumab. Der har også været alvorlige immunrelaterede bivirkninger, herunder lungebetændelse (inklusive fatale tilfælde) og betændelse i endokrine organer, der forårsagede betændelse i hypofysen, skjoldbruskkirtlen (forårsager både hypothyroidisme og hyperthyroidisme hos forskellige mennesker) og pancreatitis, der forårsagede type 1 diabetes og diabetisk ketoacidose; nogle mennesker har været nødt til at gå på livslang hormonbehandling som et resultat (f.eks. insulinbehandling eller skjoldbruskkirtelhormoner). Folk har også haft kolonbetændelse, leverbetændelse, nyrebetændelse på grund af lægemidlet.
De almindelige bivirkninger har været træthed (24%), udslæt (19%), kløe (kløe) (17%), diarré (12%), kvalme (11%) og ledsmerter (artralgi) (10%).
Andre bivirkninger, der forekommer hos mellem 1% og 10% af de personer, der tager pembrolizumab, har inkluderet anæmi, nedsat appetit, hovedpine, svimmelhed, forvrængning af smagssansen, tørt øje, forhøjet blodtryk, mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, svær hud reaktioner, vitiligo, forskellige former for acne, tør hud, eksem, muskelsmerter, smerter i lemmer, gigt, svaghed, ødem, feber, kulderystelser, myasthenia gravis og influenzalignende symptomer.
Handlingsmekanisme
Pembrolizumab er et terapeutisk antistof, der binder til og blokerer PD-1 placeret på lymfocytter. Denne receptor er generelt ansvarlig for at forhindre immunforsvaret i at angribe kroppens eget væv; det er et såkaldt immunkontrolpunkt. Normalt binder PD-1-receptoren på aktiverede T-celler til ligander PD-L1 eller PD-L2 på andre celler, hvilket deaktiverer et potentielt T-celle-medieret immunrespons mod normale celler i kroppen. Mange kræftformer fremstiller proteiner som PD-L1, der binder til PD-1 og dermed lukker kroppens evne til at dræbe kræften alene. Hæmning af PD-1 på lymfocytterne forhindrer det i at binde til ligander, der deaktiverer et immunrespons, hvilket tillader immunsystemet at målrette og ødelægge kræftceller; den samme mekanisme tillader også immunsystemet at angribe selve kroppen, og kontrolpunkthæmmere som pembrolizumab har immun-dysfunktions bivirkninger som et resultat.
Tumorer, der har mutationer, der forårsager nedsat reparation af DNA-misforhold, hvilket ofte resulterer i mikrosatellit ustabilitet, har tendens til at generere mange muterede proteiner, der kan tjene som tumorantigener; pembrolizumab ser ud til at lette immunsystemets clearance af en sådan tumor ved at forhindre, at selvkontrolsystemet blokerer clearance.
Farmakologi
Da pembrolizumab fjernes fra kredsløbet gennem ikke-specifik katabolisme, forventes der ingen metaboliske lægemiddelinteraktioner, og der blev ikke foretaget undersøgelser af eliminationsveje. Den systemiske clearance [rate] er ca. 0,2 l / dag, og den terminale halveringstid er ca. 25 dage.
Kemi og fremstilling
Pembrolizumab er et immunglobulin G4 med en variabel region mod den humane PD-1-receptor, en humaniseret monoklonal mus [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 tung kæde (134-218 ′) disulfid og en humaniseret mus monoklonal κ let kædedimer (226-226: 229-229) -bisdisulfid.
Det fremstilles rekombinant i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO).
Pembrolizumab var prissat til $ 150.000 om året, da den blev lanceret (sidst i 2014).
.
Discussion about this post