Hvad er vincristin?

De fleste mennesker oplever nogle bivirkninger ved behandling med vincristin. Ofte forårsager det en ændring i fornemmelse, hårtab, forstoppelse, gangbesvær og hovedpine. Alvorlige bivirkninger kan omfatte neuropatisk smerte, lungeskader eller lave hvide blodlegemer, hvilket øger risikoen for infektion. Brug under graviditet kan resultere i fosterskader. Det virker ved at forhindre celler i at dele sig ordentligt.

Vincristine blev først isoleret i 1961. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler. Det er et vinca-alkaloid, der kan fås fra Madagascar periwinkle Catharanthus roseus.

Medicinske anvendelser

Vincristine leveres via intravenøs infusion til brug i forskellige typer kemoterapiregimer. Dens vigtigste anvendelser er i ikke-Hodgkins lymfom som en del af kemoterapiregimen CHOP, Hodgkins lymfom som en del af MOPP, COPP, BEACOPP eller det mindre populære Stanford V-kemoterapiregime i akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) og til behandling af nefroblastom. Det bruges også til at inducere remission i ALL med dexamethason og L-Asparaginase og i kombination med prednison til behandling af leukæmi hos børn. Vincristine anvendes lejlighedsvis som et immunsuppressivt middel, for eksempel til behandling af trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller kronisk idiopatisk thrombocytopen purpura (ITP).

Bivirkninger

De vigtigste bivirkninger af vincristin er kemoterapi-induceret perifer neuropati, hyponatræmi, forstoppelse og hårtab.

Kemoterapi-induceret perifer neuropati kan være alvorlig og kan være en grund til at reducere eller undgå at bruge vincristin. Symptomerne på dette er progressiv og vedvarende prikkende følelsesløshed, smerte og overfølsomhed over for kulde, der begynder i hænder og fødder og undertiden påvirker arme og ben. Et af de første symptomer på perifer neuropati er fodfald: En person med en familiehistorie af fodfald og / eller Charcot-Marie-Tooth sygdom (CMT) bør undgå at tage vincristin. En undersøgelse fra 2021 har antydet, at Anakinra kan reducere neuropati.

Utilsigtet injektion af vincaalkaloider i rygmarvskanalen (intratekal administration) er yderst farlig med en dødelighed på 100 procent. Den medicinske litteratur dokumenterer tilfælde af stigende lammelse på grund af massiv encefalopati og spinal nerve demyelinering ledsaget af uhåndterlig smerte, der næsten ensartet fører til døden. Flere patienter har overlevet efter aggressiv og øjeblikkelig intervention. Redningsbehandlinger består af udvaskning af cerebrospinalvæske og administration af beskyttende medicin. Børn kan gøre det bedre efter denne skade. Et barn, der blev behandlet aggressivt på tidspunktet for injektionen, kom sig næsten fuldstændigt med kun milde neurologiske underskud. En væsentlig serie af utilsigtet intratekal vincristinadministration forekom i Kina i 2007, hvor batcher af cytarabin og methotrexat (begge ofte brugt intratekalt) fremstillet af virksomheden Shanghai Hualian viste sig at være forurenet med vincristin.

Overforbrug af vincristin kan også føre til lægemiddelresistens ved overekspression af p-glycoproteinpumpen (Pgp). Der er et forsøg på at overvinde resistens ved tilsætning af derivater og substituenter til vincristinmolekylet.

Handlingsmekanisme

Vincristine virker delvist ved at binde til tubulinproteinet, stoppe tubulin-dimerer fra at polymerisere til dannelse af mikrotubuli, hvilket får cellen til at være ude af stand til at adskille sine kromosomer under metafasen. Cellen gennemgår derefter apoptose. Vincristin-molekylet hæmmer leukocytproduktion og modning. En ulempe ved Vincristine er imidlertid, at den ikke kun påvirker delingen af ​​kræftceller. Det påvirker alle hurtigt opdelte celletyper, hvilket gør det nødvendigt for den meget specifikke administration af lægemidlet.

Farmakologi

Den naturlige ekstraktion af vincristin fra Catharanthus roseus produceres ved et procentudbytte på mindre end 0,0003%. Af denne grund anvendes alternative metoder til fremstilling af syntetisk vincristin. Vincristine er skabt gennem semisyntese kobling af indolalkaloider vindoline og catharanthin i vinca planten. Det kan nu også syntetiseres gennem en stereokontrolleret totalsyntese-teknik, der bevarer den korrekte stereokemi ved C18 ‘og C2’. Den absolutte stereokemi ved disse kulstoffer er ansvarlig for vincristines anticanceraktivitet.

Liposomindkapslingen af ​​vincristin forbedrer virkningen af ​​vincristin-medikamentet, samtidig med at den samtidig nedsætter den neurotoksicitet, der er forbundet med det. Liposomindkapsling øger vincristins plasmakoncentration og cirkulationstid i kroppen og giver lægemidlet lettere adgang til celler.

Historie

Efter at have været brugt som et folkemiddel i århundreder, undersøgelser i 1950’erne afslørede, at den rosenrød periwinkle Catharanthus roseus indeholdt over 120 alkaloider, hvoraf mange er biologisk aktive, hvoraf de to mest betydningsfulde er vincristin og vinblastin. Mens indledende undersøgelser af dets anvendelse i diabetes mellitus var skuffende, opdagede opdagelsen, at det forårsagede myelosuppression (nedsat knoglemarvsaktivitet) til dets undersøgelse hos mus med leukæmi, hvis levetid blev forlænget ved anvendelse af et vinca-præparat. Behandling af grundplanten med Skelly-B affedtningsmiddel og et syrebenzenekstrakt førte til en fraktion betegnet “fraktion A”. Denne fraktion blev yderligere behandlet med aluminiumoxid, kromatografi, trichlormethan, benz-dichlormethan og adskillelse ved pH til opnåelse af vincristin.

Vincristine blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i juli 1963 under handelsnavnet Oncovin og blev markedsført af Eli Lilly Company. Lægemidlet blev oprindeligt opdaget af et team på Lilly Research Laboratories, hvor det blev påvist, at vincristin helbredte kunstigt induceret leukæmi hos mus. Vincristine inducerede også remission af akutte leukæmier i barndommen.

Produktion af vincristin krævede et ton tørrede periwinkle blade for at producere en ounce vincristin. Periwinkle blev dyrket på en ranch i Texas.

Kontrovers

Farmaceutisk bioprospektering

Vincristines oprindelse diskuteres som et eksempel på farmaceutisk bioprospektering inden for etnobotanik og etnomedicin. Nogle overvejer catharanthus roseus plante, hvorfra vincristin stammer, og dets folkemæssige midler er endemiske for Madagaskar, og at Madagaskar blev nægtet royalties fra vincristinsalg. Imidlertid, catharanthus roseus har en dokumenteret historie inden for folkemedicinsk behandling andre steder. I 1963 erkendte Lilly-forskere, at planten blev brugt i Brasilien til behandling af blødning, skørbug, tandpine og kroniske sår; i British West Indies til behandling af diabetiske sår; og i Filippinerne og Sydafrika som et oralt hypoglykæmisk middel – men ikke som en behandling for kræft.

Catharanthus roseus har været en kosmopolitisk art siden før den industrielle revolution, og plantens anvendelse i folkemedicin antydede generel bioaktivitet til diabetesbehandling, ikke kræft. I midten af ​​det attende århundrede registrerede botanikeren Judith Sumner ankomsten af catharanthus roser i Londons Chelsea Physic Garden fra Jardin des plantes i Paris. Det er uklart, hvordan anlægget først ankom til Paris, og detaljerne i dets oprindelse i Madagaskar ud over rapporter om dets tidlige europæiske opdagelsesrejsers transport fra Madagaskar. Vincristine blev oprindeligt distribueret til pris for at øge tilgængeligheden, men skiftede senere til en profitmodel for at inddrive produktions- og udviklingsomkostningerne. Ifølge Michael Brown er vincristin muligvis ikke et pænt eksempel på farmaceutisk bioprospektering, men det viser, hvordan lægemidler med en historie, der har været anvendt inden for folkemedicin, har intellektuelle ejendomsrettigheder, som er vanskelige at løse.

Da etonobotaniske undersøgelser og farmaceutisk bioprospektering afhænger af traditionel viden fra oprindelige samfund, rejser processen med at indkøbe botanisk og biologisk viden spørgsmål om korrekt repræsentation af den indfødte og lokale viden.