Hvad er en DNA-vaccine?

DNA-vacciner, der ofte omtales som tredjegenerationsvacciner, bruger konstrueret DNA til at inducere et immunologisk respons i værten mod bakterier, parasitter, vira og potentielt kræft.

Traditionelle vacciner

De vacciner, der i øjeblikket er tilgængelige for den globale befolkning, inkluderer vacciner mod mæslinger, fåresyge, røde hunde, sæsoninfluenzavirus, stivkrampe, polio, hepatitis B, livmoderhalskræft, difteri, kighoste og vacciner mod andre sygdomme, der er endemiske i visse regioner i verden.

Mange af disse vacciner tilvejebringer immunitet ved at inducere antigenspecifikke adaptive immunresponser i en vært.

Mere specifikt udsætter disse vacciner immunsystemet for epitoper, der stammer fra patogenet, hvilket gør det muligt for immunsystemet at udvikle antistoffer, der kan genkende og angribe dette infektiøse middel, hvis den vaccinerede vært støder på dette patogen i fremtiden.

Selvom konventionelle vacciner er afgørende for at forhindre spredning af adskillige stærkt infektiøse sygdomme, kræver fremstilling af disse vacciner ofte, at forskere håndterer levende patogener. Ikke kun kan håndteringen af ​​disse patogener udgøre sikkerhedsproblemer for mennesker, der udvikler vaccinen, men risikoen for kontaminering af disse patogener er også bekymrende.

Udfordringerne i forbindelse med udviklingen af ​​konventionelle vacciner har ført til undersøgelsen af ​​adskillige alternative vaccinemetoder, der kunne bruges til både infektiøse og ikke-infektiøse sygdomme.

En alternativ vaccine, der har fået betydelig opmærksomhed, er en DNA-baseret vaccine. DNA-baseret vaccine anses for at være mere stabil, omkostningseffektiv og lettere at håndtere end traditionelle vacciner.

Hvordan fungerer DNA-vacciner?

Som enhver anden type vaccine inducerer DNA-vacciner et adaptivt immunrespons. Det grundlæggende funktionsprincip bag enhver DNA-vaccine er brugen af ​​et DNA-plasmid, der koder for et protein, der stammer fra det patogen, som vaccinen vil blive målrettet mod.

Plasmid-DNA (pDNA) er billigt, stabilt og relativt sikkert, hvorved denne ikke-virale platform kan betragtes som en fremragende mulighed for genafgivelse. Nogle af de forskellige virusvektorer, der er blevet brugt til at skaffe pDNA, indbefatter onco-retrovira, lentivira, adenovira, adeno-associeret vira og Herpes simplex-1.

Når en intramuskulær injektion af en DNA-vaccine administreres, vil pDNA’en målrette mod myocytter. DNA-vacciner kan også administreres via en subkutan eller intradermal injektion for at målrette keratinocytter. Uanset injektionsstedet transficerer pDNA myocytter eller keratinocytter. Disse celler gennemgår derefter apoptose.

En celle, der gennemgår apoptose, frigiver små membranbundne fragmenter, der er kendt som apoptotiske kroppe. Disse apoptotiske kroppe udløser endocytose af cellulært affald ved umodne dendritiske celler (iDC). Aktiviteten af ​​iDC kan derefter starte dannelsen af ​​eksogene antigener, som udelukkende præsenteres af større histokompatibilitetsklasse II (MHCII).

Antigenpræsentation for MHCII aktiverer hjælper CD4⁺ T-celler, som bidrager til grunding af B-celler og i sidste ende muliggør, at det humorale immunrespons oprettes. Dette humorale immunrespons er nødvendigt for at aktivere produktionen af ​​CD8⁺ T-celler.

Ud over at virke på enten myocytter eller keratinocytter kan en hvilken som helst DNA-vaccineadministrationsvej også transficere antigenpræsenterende celler (APC’er) placeret nær injektionsstedet. Denne direkte transfektionsvej resulterer i endogent transgenekspression og parallel præsentation af antigenet gennem både MHCI og MHCII, hvorved begge CD8⁺ og CD4⁺ T-celler.

Hvilke DNA-vacciner er der i øjeblikket under udvikling?

I øjeblikket er der ingen DNA-vacciner, der er godkendt til udbredt brug hos mennesker. Imidlertid er adskillige DNA-baserede vacciner blevet godkendt af både United States Food and Drug Administration (FDA) og USA’s Department of Agriculture (USDA) til veterinær brug, herunder en vaccine mod West Nile-virus hos heste og en melanomvaccine til hunde.

Selvom DNA-baserede vacciner endnu ikke er godkendt til brug i offentligheden, blev der udført flere igangværende humane kliniske forsøg med DNA-vacciner. Ifølge US National Library of Medicine testes i øjeblikket over 160 forskellige DNA-vacciner i kliniske forsøg med mennesker i USA. Det anslås, at 62% af disse forsøg er afsat til kræftvacciner, og 33% anvendes til vacciner mod human immundefektvirus (HIV).

En af de første kliniske forsøg med en DNA-vaccine undersøgte de potentielle terapeutiske og profylaktiske virkninger af en DNA-vaccine mod HIV. Selv om der blev påvist et vist niveau af immunogenicitet i dette forsøg, blev der ikke fundet nogen signifikante immunresponser. Hypervariabiliteten af ​​HIV gør det muligt for denne virus at invadere værtsimmunsystemet gennem flere forskellige mekanismer.

Som et resultat har forskere, der søger at udvikle en DNA-baseret vaccine mod HIV, opdaget, at flere forskellige primingstrategier, boostermidler og ændrede injektionsplaner skal evalueres omhyggeligt for at designe den bedste DNA-vaccine mod HIV.

Fremtidige retninger

Selvom adskillige DNA-baserede vacciner i øjeblikket testes på mennesker rundt omkring i verden, står flere udfordringer stadig i vejen for at lade denne vaccintilgang oversættes til klinikken. En af de største udfordringer forbundet med DNA-vacciner er deres lave immunogenicitet hos større dyr og mennesker.

Forskere mener, at større mængder DNA inden for intervallet 5 til 20 mg vil være nødvendigt at injicere i et menneske af gennemsnitlig størrelse for at øge immunogeniciteten af ​​DNA-baserede vacciner. En anden udfordring af DNA-baserede vacciner involverer optimering af transfektion, som kunne opnås ved inkorporering af flere parametre, såsom en hybrid viral / eukaryot promotor eller optimering af antigenkodoner.

Samlet set vil en ideel DNA-vaccine undgå ekstracellulær nedbrydning og med succes komme ind i målcellens kerne for at inducere et langsigtet immunrespons.