Fixering af gen, der forårsager seglcellesygdom

Resumé

• Forskere behandlede seglcelleanæmi hos mus ved direkte at redigere det defekte hæmoglobingen, der forårsager denne sygdom.
• Disse fund kunne føre til en engangsbehandling for seglcellesygdom med færre bivirkninger end andre behandlingsmetoder under udvikling.

Seglcelle sygdom (SCD) er en genetisk lidelse forårsaget af en mutation i begge kopier af en persons HBB-gen. Dette gen koder for en komponent af hæmoglobin, som er det iltbærende protein i røde blodlegemer. Mutationen får hæmoglobinmolekyler til at klæbe sammen og skabe seglformede røde blodlegemer. Denne proces kan føre til brud på blodlegemer, anæmi, tilbagevendende smerter, immundefekt, organskader og tidlig død. Knoglemarvstransplantationer kan helbrede SCD, men det er svært at finde passende donorer. Transplantationsproceduren medfører også risici for farlige bivirkninger.

Flere nye behandlingsmetoder for seglcellesygdom er i øjeblikket under udvikling. Disse metoder involverer genredigering af patientens egne knoglemarvsceller for at producere normalt fungerende hæmoglobin. Disse behandlingsmetoder undgår de risici, der er forbundet med knoglemarvstransplantationer. Men disse metoder bærer også deres egne risici, fordi de involverer introduktion af nyt DNA og spaltning af eksisterende DNA-tråde.

Et team af forskere, ledet af Dr. David Liu ved Broad Institute og Dr. Mitchell Weiss og Dr. Jonathan Yen på St. Jude Children’s Hospital i USA, udviklede en metode, der undgår nogle af risikoen ved andre genredigeringsmetoder. Denne metode bruger en molekylær teknik kaldet basisredigering, som ændrer et enkelt bogstav i genomet uden at skære noget DNA.

I seglcellesygdom erstatter en T en A på en nøgleposition i HBB-genet. Mens basisredigering ikke kan vende denne ændring, kan den konvertere T til en C i stedet. Denne handling producerer en naturligt forekommende, ikke-patogen variant af hæmoglobin kaldet Hb-Makassar. Forskerne designede et molekylært værktøj kaldet en adeninbaseditor, som genkender den muterede del af genet og konverterer T til en C.

Forskerne brugte adeninbaseditoren på bloddannende stamceller fra humane SCD-patienter. Op til 80% af cellerne havde seglcellehæmoglobingenet konverteret til Makassar-varianten. Til testning transplanterede holdet de redigerede humane celler i en musemodel af SCD. 16 uger efter transplantation havde 68% af donorafledte stamceller HBB-gener redigeret til Hb-Makassar. Røde blodlegemer afledt af disse stamceller havde signifikant reduceret segl.

Da humane røde blodlegemer ikke kan overleve i mus længe nok til omfattende test, tog holdet derefter stamceller fra en mus SCD-model, redigerede dem og transplanterede de redigerede celler i et andet sæt mus. Efter 16 uger udgjorde Makassar-varianten næsten 80% af hæmoglobinet i modtagermusene. Kontrolmus, der modtog ikke-redigerede celler, havde karakteristiske SCD-symptomer: anæmi, unormale blodlegemer, seglformede røde blodlegemer og en forstørret milt. Mus givet de redigerede stamceller havde signifikant forbedrede symptomer.

Forskerne tog knoglemarv fra musene, der havde modtaget de redigerede stamceller og transplanterede det i et nyt sæt mus. De nye modtagere havde sunde blodcelleantal, hvilket bekræftede holdbarheden af ​​genredigering. Forskerne fastslog endvidere, at redigering af mindst 20% af SCD-genkopier var nok til at opretholde sunde blodmål. De registrerede ikke nogen bivirkninger hos musene fra genredigeringsprocessen.

“Metoden giver løfte som grundlaget for en engangsbehandling eller måske endda en engangsbehandling mod seglcellesygdom,” siger Liu.

Holdet arbejder nu på at udvikle konceptet yderligere med det endelige mål at nå patienter.