Hvad er kræftvaccine?

En kræftvaccine er en vaccine, der enten behandler eksisterende kræft eller forhindrer udvikling af kræft. Vacciner, der behandler eksisterende kræft, er kendt som terapeutiske kræftvacciner. Nogle / mange af vaccinerne er “autologe”, produceres af prøver taget fra patienten og er specifikke for den pågældende patient.

Nogle forskere hævder, at kræftceller rutinemæssigt opstår og ødelægges af immunsystemet (immunovervågning); og at tumorer dannes, når immunsystemet ikke ødelægger dem.

Nogle kræftformer, såsom livmoderhalskræft og leverkræft, er forårsaget af vira (oncovirus). Traditionelle vacciner mod disse vira, såsom HPV-vaccinen og hepatitis B-vaccinen, forhindrer disse typer kræft. Andre kræftformer er til en vis grad forårsaget af bakterielle infektioner (f.eks. Mavekræft og Helicobacter pylori). Traditionelle vacciner mod kræftfremkaldende bakterier (oncobakterier) diskuteres ikke yderligere i denne artikel.

Hvordan fungerer kræftvaccine?

Kræftvacciner adskiller proteiner fra kræftceller og immuniserer patienter mod disse proteiner som antigener, og vil derfor stimulere immunsystemet til at dræbe kræftcellerne. Forskning på kræftvacciner er i gang til behandling af brystkræft, lungekræft, tyktarmskræft, hudkræft, nyrekræft, prostatacancer og andre kræftformer.

En anden metode er at generere et immunrespons in situ hos patienten ved anvendelse af onkolytiske vira. Denne metode blev anvendt i lægemidlet talimogen laherparepvec, en variant af herpes simplex-virus konstrueret til selektivt at replikere i tumorvæv og til at udtrykke det immunstimulerende protein GM-CSF. Denne metode forbedrer antitumorimmunresponset på tumorantigener frigivet efter viral lysis og tilvejebringer en patientspecifik vaccine.

Kliniske forsøg

I et fase III-forsøg med follikulært lymfom (en type ikke-Hodgkins lymfom) rapporterede efterforskere, at BiovaxID (i gennemsnit) forlængede remission med 44,2 måneder mod 30,6 måneder for kontrollen.

Den 14. april 2009 meddelte Dendreon Corporation, at deres kliniske fase III-forsøg med sipuleucel-T, en kræftvaccine designet til behandling af prostatacancer, havde vist en stigning i overlevelse. Dette firma modtog godkendelse fra US Food and Drug Administration (FDA) til brug til behandling af avancerede prostatacancerpatienter den 29. april 2010.

Den 8. april 2008 meddelte det New York-baserede firma Antigenics, at det havde modtaget godkendelse til den første terapeutiske kræftvaccine i Rusland. Det er den første godkendelse fra et regulerende organ af en kræftimmunterapi. Behandlingen Oncophage øgede gentagelsesfri overlevelse med lidt mere end et år ifølge resultaterne af et klinisk fase III-forsøg. Godkendelsen er for en delmængde af nyrekræftpatienter, der har en mellemliggende risiko for sygdoms gentagelse. Virksomheden afventer godkendelse i USA og EU., Men har brug for et nyt forsøg til FDA-godkendelse.

Midlertidige resultater fra et fase III-forsøg med talimogen laherparepvec i melanom viste en signifikant tumorrespons sammenlignet med administration af GM-CSF alene.

Godkendte oncovacciner

Oncophage blev godkendt i Rusland i 2008 for nyrekræft. Denne vaccine markedsføres af Antigenics Inc.

Sipuleucel-T, Provenge, blev godkendt af FDA i april 2010 for metastatisk hormon-ildfast prostatacancer. Denne kræftvaccine markedsføres af Dendreon Corp.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) blev godkendt af FDA i 1990 som en vaccine mod blærekræft i tidligt stadium. BCG kan indgives intravesisk (direkte i blæren) eller som en adjuvans i andre kræftvacciner.

Forladt forskning

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax personaliseret immunterapi) og FavId FavId (Favrille Inc) er eksempler på kræftvaccineprojekter, der er afsluttet på grund af dårlige fase III- og IV-resultater.

Ønskelige egenskaber

Kræftvacciner søger at målrette mod et tumorspecifikt antigen adskilt fra selvproteiner. Valg af den passende adjuvans til aktivering af antigenpræsenterende celler for at stimulere immunresponser er påkrævet. Bacillus Calmette-Guérin, et aluminiumbaseret salt og en squalen-olie-vand-emulsion er godkendt til klinisk brug. En effektiv vaccine bør også stimulere langtidsimmunhukommelse for at forhindre tilbagefald af tumorer. Nogle forskere hævder, at både det medfødte og adaptive immunsystem skal aktiveres for at opnå total tumoreliminering.

Tumorantigener

Tumorantigener er opdelt i to kategorier: delte tumorantigener; og unikke tumorantigener. Delte antigener udtrykkes af mange tumorer. Unikke tumorantigener skyldes mutationer induceret gennem fysiske eller kemiske kræftfremkaldende stoffer; de udtrykkes derfor kun af individuelle tumorer.

I en tilgang indeholder vacciner hele tumorceller, selvom disse vacciner har været mindre effektive til at fremkalde immunrespons i spontane kræftmodeller. Definerede tumorantigener mindsker risikoen for autoimmunitet, men fordi immunresponset er rettet mod en enkelt epitop, kan tumorer undgå ødelæggelse gennem antigentabsvarians. En proces kaldet “epitop-spredning” eller “fremkaldt immunitet” kan mildne denne svaghed, da undertiden et immunrespons på et enkelt antigen kan føre til immunitet mod andre antigener på den samme tumor.

Da Hsp70 for eksempel spiller en vigtig rolle i præsentationen af ​​antigener af ødelagte celler inklusive cancerceller, kan dette protein anvendes som en effektiv adjuvans i udviklingen af ​​antitumorvacciner.

Hypotese problemer

En vaccine mod en bestemt virus er relativt let at skabe. Virussen er fremmed for kroppen og udtrykker derfor antigener, som immunsystemet kan genkende. Desuden giver vira normalt kun et par levedygtige varianter. Derimod har det været problematisk at udvikle vacciner til vira, der konstant muterer, såsom influenza eller HIV. En tumor kan have mange celletyper af celler, hver med forskellige celleoverflade-antigener. Disse celler stammer fra hver patient og viser få antigener, der er fremmede for den enkelte. Denne grund gør det vanskeligt for immunsystemet at skelne kræftceller fra normale celler. Nogle forskere mener, at nyrekræft og melanom er de to kræftformer med mest bevis for spontane og effektive immunresponser, muligvis fordi de ofte viser antigener, der vurderes som fremmede. Mange forsøg på at udvikle kræftvacciner er rettet mod disse tumorer. Provenges succes inden for prostatakræft, en sygdom, der aldrig spontant trækker sig tilbage, antyder imidlertid, at andre kræftformer end melanom og nyrekræft kan være lige så modtagelige for immunangreb.

Imidlertid har de fleste vaccinekliniske forsøg mislykkedes eller haft beskedne resultater i henhold til standard RECIST-kriterierne. De nøjagtige årsager er ukendte, men mulige forklaringer inkluderer:

• Sygdomsstadiet er for avanceret: omfangsrige tumoraflejringer undertrykker aktivt immunsystemet ved hjælp af mekanismer som sekretion af cytokiner, der hæmmer immunaktivitet. Det mest egnede stadium for en kræftvaccine er sandsynligvis tidligt, når tumorvolumenet er lavt, hvilket komplicerer forsøgsprocessen, som tager op til fem år og kræver, at mange patienter når målbare slutpunkter. Et alternativ er at målrette patienter med resterende sygdom efter operation, strålebehandling eller kemoterapi, der ikke skader immunsystemet.
• Escape-tabsvarianter (der er målrettet mod et enkelt tumorantigen) er sandsynligvis mindre effektive. Tumorer er heterogene, og antigenekspression adskiller sig markant mellem tumorer (selv hos den samme patient). Den mest effektive vaccine vil sandsynligvis rejse et immunrespons mod en bred vifte af tumorantigener for at minimere chancen for, at tumoren muterer og bliver resistent over for terapien.
• Tidligere behandlinger kan have ændret tumorer på måder, der annullerer vaccinen. (Talrige kliniske forsøg behandlede patienter efter kemoterapi, der kan ødelægge immunforsvaret. Patienter, der er immunsupprimerede, er ikke gode kandidater til vacciner.)
• Nogle tumorer udvikler sig hurtigt og / eller uforudsigeligt, og de kan overgå immunsystemet. At udvikle et modent immunrespons på en vaccine kan kræve måneder, men nogle kræftformer (f.eks. Avanceret bugspytkirtel) kan dræbe patienter på kortere tid.
• Mange kliniske forsøg med kræftvaccine er målrettet mod patienters immunrespons. Korrelationer viser typisk, at patienterne med de stærkeste immunrespons levede længst, hvilket tyder på, at vaccinen fungerer. En alternativ forklaring er, at patienter med de bedste immunresponser var sundere patienter med en bedre prognose og ville have overlevet længst selv uden vaccinen.

Anbefalinger

I januar 2009 fremsatte en gennemgangsartikel anbefalinger til en vellykket udvikling af oncovaccine som følger:

• Målindstillinger med lav sygdomsbyrde.
• Udfør randomiserede fase II-forsøg, så fase III-programmet får tilstrækkelig strøm.
• Randomiser ikke antigen plus adjuvans versus adjuvans alene. Målet er at etablere klinisk fordel ved immunterapi (dvs. adjuvansvaccine) i forhold til plejestandarden. Adjuvansen kan have en lav klinisk effekt, der skæver forsøget, hvilket øger chancerne for en falsk negativ.
• Baser udviklingsbeslutninger på kliniske data snarere end immunresponser. Time-to-event-slutpunkter er mere værdifulde og klinisk relevante.
• Design regulerende i programmet fra starten; invester tidligt i fremstilling og produktanalyser.