Hvad er kakeksi?

Cachexia
Andre navne	Wasting syndrom
Processer og mekanismer relateret til kræftassocieret kakeksi
Specialitet	Onkologi, intern medicin, fysisk medicin og rehabilitering
Symptomer	pludseligt vægttab, ændrede spisesignaler
Prognose	meget dårlig
Frekvens	1%
Dødsfald: Døde	1,5 til 2 millioner mennesker om året

Cachexia er et komplekst syndrom associeret med en underliggende sygdom, der forårsager løbende muskeltab, der ikke er helt vendt med ernæringstilskud En række sygdomme kan forårsage kakeksi, oftest kræft, kongestiv hjertesvigt, kronisk obstruktiv lungesygdom, kronisk nyresygdom og AIDS. Systemisk betændelse fra disse tilstande kan forårsage skadelige ændringer i stofskifte og kropssammensætning. I modsætning til vægttab fra utilstrækkeligt kalorieindtag forårsager kakeksi for det meste muskeltab i stedet for fedtreduktion. Diagnose af kakeksi kan være vanskelig på grund af manglen på veletablerede diagnostiske kriterier. Kakeksi kan forbedres ved behandling af den underliggende sygdom, men andre behandlingsmetoder har begrænset fordel. Kakeksi er forbundet med øget dødelighed og dårlig livskvalitet.

Hvad forårsager kakeksi?

Kakeksi kan være forårsaget af forskellige medicinske tilstande, men er oftest forbundet med end-stadium kræft, kendt som kræftkakeksi. Cirka 50% af alle kræftpatienter lider af kakeksi. Dem med øvre gastrointestinale kræft og bugspytkirtelkræft har den højeste frekvens for at udvikle et kakeksisk symptom. Prævalensen af ​​kakeksi stiger i mere avancerede stadier og anslås at påvirke 80% af terminal cancerpatienter.

Kongestiv hjertesvigt, AIDS, kronisk obstruktiv lungesygdom og kronisk nyresygdom er andre tilstande, der ofte forårsager kakeksi. Kakeksi kan også være resultatet af avancerede stadier af cystisk fibrose, multipel sklerose, motorneuronsygdom, Parkinsons sygdom, demens, tuberkulose, multipel systematrofi, kviksølvforgiftning, Crohns sygdom, reumatoid arthritis og cøliaki såvel som andre systemiske sygdomme.

Mekanisme ved kakeksi

Den nøjagtige mekanisme, hvor disse sygdomme forårsager kakeksi, er dårligt forstået og sandsynligvis multifaktoriel med flere involverede sygdomsveje. Inflammatoriske cytokiner ser ud til at spille en central rolle, herunder TNF (som også kaldes “cachexin” eller “cachectin”), interferon gamma og interleukin 6. TNF har vist sig at have en direkte katabolisk virkning på skeletmuskulatur og fedtvæv gennem ubiquitinproteasomet sti. Denne mekanisme involverer dannelsen af ​​reaktive iltarter, der fører til opregulering af transkriptionsfaktoren NF-KB. NF-KB er en kendt regulator af de gener, der koder for cytokiner og cytokinreceptorer. Den øgede produktion af cytokiner inducerer proteolyse og nedbrydning af myofibrillære proteiner. Systemisk inflammation forårsager også reduceret proteinsyntese gennem inhibering af Akt / mTOR-vejen.

Selvom mange forskellige væv og celletyper kan være ansvarlige for stigningen i cirkulerende cytokiner, viser tegn på, at tumorer selv er en vigtig kilde til faktorer, der kan fremme kakeksi i kræft. Tumorafledte molekyler såsom lipidmobiliserende faktor, proteolyse-inducerende faktor og mitokondrie-frakoblingsproteiner kan inducere proteinnedbrydning og bidrage til kakeksi. Ukontrolleret betændelse i kakeksi kan føre til en forhøjet hvilestofskifte, hvilket yderligere øger kravene til protein og energikilder.

Der er også tegn på ændringer i fodringskontrolsløjfer i kakeksi. Høje niveauer af leptin, et hormon udskilt af adipocytter, blokerer frigivelsen af ​​neuropeptid Y, som er det mest potente fodringsstimulerende peptid i det hypothalamiske orexigeniske netværk, hvilket fører til nedsat energiindtag på trods af den høje metaboliske efterspørgsel efter næringsstoffer.

Diagnose af kakeksi

Diagnostiske retningslinjer og kriterier er først for nylig blevet foreslået på trods af forekomsten af ​​kakeksi og forskellige kriterier. De primære træk ved kakeksi inkluderer progressiv nedbrydning af muskel- og fedtmasse, nedsat madindtag, unormal metabolisme af kulhydrat, protein og fedt, nedsat livskvalitet og øget fysisk svækkelse.

Historisk blev kropsvægtændringer brugt som de primære målinger af kakeksi, inklusive lavt kropsmasseindeks og ufrivilligt vægttab på mere end 10%. Brug af vægt alene er begrænset af tilstedeværelsen af ​​ødem, tumormasse og den høje forekomst af fedme i den almindelige befolkning. Vægtbaserede kriterier tager ikke højde for ændringer i kropssammensætning, især tab af magert kropsmasse.

I forsøget på at inkludere en bredere evaluering af byrden ved kakeksi er der foreslået diagnostiske kriterier ved hjælp af vurderinger af laboratoriemetrik og symptomer ud over vægt. Kriterierne omfattede vægttab på mindst 5% i 12 måneder eller lavt kropsmasseindeks (mindre end 22 kg / m²) med mindst tre af følgende funktioner: nedsat muskelstyrke, træthed, anoreksi, lavt fedtfrit masseindeks eller unormal biokemi (øgede inflammatoriske markører, anæmi, lavt serumalbumin). Hos kræftpatienter diagnosticeres kakeksi ved utilsigtet vægttab på mere end 5%. For kræftpatienter med et kropsmasseindeks på mindre end 20 kg / m², diagnosticeres kakeksi efter utilsigtet vægttab på mere end 2%. Derudover kan det diagnosticeres gennem sarkopeni eller tab af skeletmuskelmasse.

Laboratoriemarkører bruges til evaluering af mennesker med kakeksi, herunder albumin, præealbumin, C-reaktivt protein eller hæmoglobin. Imidlertid er laboratoriemålinger og afskæringsværdier ikke standardiseret på tværs af forskellige diagnostiske kriterier. Akutte fase-reaktanter (IL-6, IL-1b, tumornekrosefaktor-a, IL-8, interferon-g) måles undertiden, men korrelerer dårligt med resultaterne. Der er ingen biomarkører til at identificere mennesker med kræft, der kan udvikle kakeksi.

I bestræbelserne på at klassificere cachexia-sværhedsgraden bedre er der blevet foreslået flere scoringssystemer inklusive Cachexia Staging Score (CSS) og Cachexia Score (CASCO). CSS tager højde for vægttab, subjektiv rapportering af muskelfunktion, præstationsstatus, appetitab og laboratorieændringer for at kategorisere patienter i ikke-kakeksi, præ-kakeksi, kakeksi og ildfast kakeksi. Cachexia SCOre (CASCO) er en anden valideret score, der inkluderer evaluering af kropsvægtstab og -sammensætning, betændelse, metaboliske forstyrrelser, immunsuppression, fysisk præstation, anoreksi og livskvalitet.

Evaluering af ændringer i kropssammensætning er begrænset af vanskeligheden ved at måle muskelmasse og sundhed på en ikke-invasiv og omkostningseffektiv måde. Billeddannelse med kvantificering af muskelmasse er blevet undersøgt, herunder bioelektrisk impedansanalyse, computertomografi, røntgenabsorptiometri med dobbelt energi (DEXA) og magnetisk resonansbilleddannelse, men anvendes ikke i vid udstrækning.

Definition af kakeksi

Identifikation, behandling og forskning af kakeksi har historisk været begrænset af manglen på en bredt accepteret definition af kakeksi. I 2011 vedtog en international konsensusgruppe en definition af kakeksi som ”et multifaktorielt syndrom defineret af et løbende tab af skeletmuskelmasse (med eller uden tab af fedtmasse), der kan deles, men ikke helt, vendes ved konventionel ernæringsstøtte”.

Kakeksi adskiller sig fra vægttab på grund af underernæring fra malabsorption, anorexia nervosa eller anoreksi på grund af alvorlig depressiv lidelse. Vægttab fra utilstrækkeligt kalorieindtag forårsager generelt fedtreduktion før muskeltab, hvorimod kakeksi overvejende forårsager muskelsvind. Kakeksi adskiller sig også fra sarkopeni eller aldersrelateret muskeltab, selvom de ofte eksisterer sammen.

Behandling af kakeksi

Håndtering af kakeksi afhænger af den underliggende årsag, den generelle prognose og den berørte persons behov. Den mest effektive tilgang til kakeksi er behandling af den underliggende sygdomsproces. Et eksempel er reduktionen i kakeksi fra AIDS ved meget aktiv antiretroviral terapi. Dette er dog ofte ikke muligt eller måske utilstrækkeligt til at vende cachexia syndromet i andre sygdomme. Tilgange til at mindske muskeltab inkluderer motion, ernæringsmæssige terapier og medicin.

Dyrke motion

Terapi, der inkluderer regelmæssig fysisk træning, anbefales til behandling af kakeksi på grund af de positive virkninger af træning på skeletmuskulaturen. Personer med kakeksi rapporterer generelt lave niveauer af fysisk aktivitet, og kun få deltager i en træningsrutine på grund af lav motivation til at træne og en tro på, at træning kan forværre deres symptomer eller forårsage skade.

Medicin

Appetitstimulerende medicin bruges til at behandle kakeksi for at øge madindtagelsen, men er ikke effektive til at stoppe muskelsvind og kan have skadelige bivirkninger. Appetitstimulerende midler inkluderer glukokortikoider, cannabinoider eller progestiner, såsom megestrolacetat. Anti-emetika, såsom 5-HT₃ antagonister bruges også ofte i kræftkakeksi, hvis kvalme er et fremtrædende symptom.

Anabolske androgene steroider som oxandrolon kan være gavnlige i kakeksi, men deres anvendelse anbefales i højst to uger, da en længere behandlingsvarighed øger bivirkningerne. Mens indledende undersøgelser har antydet, at thalidamid kan være nyttigt, fandt en Cochrane-gennemgang ingen beviser for at træffe en informeret beslutning om brugen af ​​dette lægemiddel hos kræftpatienter med kakeksi.

Ernæring

Den øgede metaboliske hastighed og appetitundertrykkelse, der er almindelig i kakeksi, kan føre til muskeltab. Undersøgelser, der anvender en kalorietæt proteintilskud, har antydet, at der i det mindste kan opnås vægtstabilisering, selvom der ikke er observeret forbedringer i magert kropsmasse i disse undersøgelser.

Kosttilskud

Administration af eksogene aminosyrer er blevet undersøgt for at tjene som et proteinbesparende metabolisk brændstof ved at tilvejebringe substrater til både muskelmetabolisme og gluconeogenese. De forgrenede aminosyrer leucin og valin kan have potentiale til at hæmme overekspression af proteinnedbrydningsveje. Aminosyren glutamin er blevet brugt som en komponent i oral tilskud for at vende kakeksi hos mennesker med avanceret kræft eller HIV / AIDS.

β-hydroxy β-methylbutyrat (HMB) er en metabolit af leucin, der fungerer som et signalmolekyle for at stimulere proteinsyntese. Undersøgelser viste positive resultater for kronisk lungesygdom, hoftebrud og ved AIDS-relateret og kræftrelateret kakeksi. Imidlertid anvendte mange af disse kliniske studier HMB som en komponent i kombinationsbehandling med glutamin, arginin, leucin, protein med højere diæt og / eller vitaminer, hvilket begrænser vurderingen af ​​effektiviteten af ​​HMB alene.

Epidemiologi

Nøjagtige epidemiologiske data om forekomsten af ​​kakeksi mangler på grund af skiftende diagnostiske kriterier og underidentifikation af personer med lidelsen. Det anslås, at kakeksi fra enhver sygdom anslås at påvirke mere end 5 millioner mennesker i USA. Forekomsten af ​​kakeksi vokser og anslås til ca. 1% af befolkningen. Forekomsten er lavere i Asien, men på grund af den større befolkning repræsenterer den en lignende byrde. Cachexia er også et væsentligt problem i Sydamerika og Afrika.

De hyppigste årsager til kakeksi i USA af befolkningens prævalens er: 1) KOL, 2) hjertesvigt, 3) kræftkakeksi, 4) kronisk nyresygdom. Forekomsten af ​​kakeksi varierer fra 15-60% blandt mennesker med kræft, hvilket stiger til anslået 80% i terminal kræft. Denne brede vifte tilskrives forskelle i definition af kakeksi, variation i kræftpopulationer og tidspunktet for diagnosen. Selvom forekomsten af ​​kakeksi blandt mennesker med KOL eller hjertesvigt er lavere (anslået 5% til 20%), øger det store antal mennesker med disse forhold dramatisk den samlede kakeksi byrde.

Cachexia bidrager til betydeligt tab af funktion og sundhedsudnyttelse. Skøn ved hjælp af den nationale indlæggelsesprøve i USA antyder, at kakeksi tegnede sig for 177.640 hospitalsophold i 2016. Kakeksi betragtes som den umiddelbare dødsårsag for mange mennesker med kræft, anslået mellem 22-40%.