Mutation hjælper coronavirus med at undgå antistoffer

Mens COVID-19-virussen er en relativt langsom udvikler, har nogle nylige mutationer haft en betydelig indvirkning. Flere af disse mutationer har været i det receptorbindende domæne i virussens spike-protein – den del, der gør det muligt for virussen at binde til humane celler. Et internationalt forskerhold har undersøgt en af ​​mutationerne og fundet ud af, at det i laboratorietest gør det muligt for virussen at unddrage sig dele af immunsystemet og samtidig bevare infektiøsiteten af ​​tidligere stammer. Mens det vedrører, er der ingen beviser for, at mutationen giver viruset mulighed for fuldstændigt at undslippe kontrol af immunsystemet. Det betyder dog, at fremtidige terapier bliver nødt til at tage højde for de øgede chancer for modstand.

Et internationalt forskergruppe har karakteriseret effekten og molekylære mekanismer af en aminosyreændring i SARS-CoV-2 Spike-proteinet N439K. Virus med denne mutation er både almindelige og spredes hurtigt over hele kloden. Den peer-reviewed version af undersøgelsen vises 28. januar i tidsskriftet Celle.

Undersøgere fandt ud af, at vira, der bærer denne mutation, ligner vildtypevirussen i deres virulens og evne til at sprede sig, men kan binde sig stærkere til den humane angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2) -receptor. Vigtigere er det, at forskere viser, at denne mutation giver resistens over for nogle individs serumantistoffer og mod mange neutraliserende monoklonale antistoffer, herunder en, der er en del af en behandling, der er godkendt til nødbrug af US Food and Drug Administration.

”Dette betyder, at virussen har mange måder at ændre det immundominerende domæne for at undgå immunitet, samtidig med at det bevarer evnen til at inficere og forårsage sygdom,” siger seniorforfatter Gyorgy Snell, Senior Director for Structural Biology hos Vir Biotechnology. “Et væsentligt fund fra dette papir er omfanget af variabilitet, der findes i det immunodominante receptorbindingsmotiv (RBM) på spidsproteinet.”

Selvom den nyligt opståede britiske variant, B.1.1.7, og den sydafrikanske variant, B.1.351, har fået mere opmærksomhed til dato, er N439K-mutationen den næstmest almindelige i receptorbindingsdomænet (RBD). N439K-mutationen blev først påvist i Skotland i marts 2020, og siden da har en anden slægt (B.1.258) uafhængigt opstået i andre europæiske lande, som i januar 2021 blev påvist i mere end 30 lande over hele kloden.

Cellestudiet rapporterer også røntgenkrystalstrukturen af ​​N439K RBD. “Vores strukturelle analyse viser, at denne nye mutation introducerer en yderligere interaktion mellem virussen og ACE2-receptoren,” siger Snell. ”En enkelt aminosyreændring (asparagin til lysin) muliggør dannelsen af ​​et nyt kontaktpunkt med ACE2-receptoren i tråd med den målte dobbelte stigning i bindingsaffinitet. Derfor forbedrer mutationen både interaktionen med den virale receptor ACE2 og undgår antistof-medieret immunitet. ”

Når forskere først fandt ud af, at N439K-mutationen ikke ændrede virusreplikation, undersøgte de, om det tillod unddragelse af antistofmedieret immunitet ved at analysere bindingen af ​​mere end 440 polyklonale sera-prøver og mere end 140 monoklonale antistoffer fra inddrevne patienter. De fandt ud af, at binding af en andel af både monoklonale antistoffer og serumprøver var signifikant formindsket af N439K. Vigtigere er det, at N439K-mutationen tillod pseudovirus at modstå neutralisering af et monoklonalt antistof, der er godkendt af FDA til nødbrug som en del af en to-antistof-cocktail. En vej rundt dette problem, siger forskere, kan være brugen af ​​antistoffer, der er målrettet mod meget konserverede steder på RBD. ”Virussen udvikler sig på flere fronter for at forsøge at undgå antistofresponset,” siger Snell.

Han bemærker, at en af ​​udfordringerne ved at studere SARS-CoV-2-varianter er den begrænsede mængde sekventering, der i øjeblikket udføres samlet: mere end 90 millioner tilfælde af COVID-19 er blevet registreret, og kun ca. 350.000 virusvarianter er blevet sekventeret. ”Det er kun 0,4% – lige toppen af ​​isbjerget,” siger han. “Dette understreger behovet for bred overvågning, en detaljeret forståelse af de molekylære mekanismer for mutationerne og for udviklingen af ​​terapier med en høj barriere mod resistens mod varianter, der cirkulerer i dag, og dem, der vil dukke op i fremtiden.”

###

Denne undersøgelse blev udført i samarbejde med professorerne Emma Thomson, David Robertson og deres teams ved MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research med bidrag fra flere yderligere forskningsgrupper og COG-UK Consortium.