En ny undersøgelse har afsløret, hvordan en kronisk blodkræft bliver til en malignitet. Resultaterne i denne undersøgelse kan føre til nye terapier og forebyggelsesstrategier.
En form for kronisk leukæmi kan simre i mange år. Nogle patienter kan have brug for behandling for at håndtere denne type blodkræft – kaldet myeloproliferative neoplasmer (MPN) – mens andre kan gå igennem lange perioder med vagtsom ventetid. Men for en lille procentdel af patienterne kan den langsommere sygdom forvandle sig til en aggressiv cancer, kaldet sekundær akut myeloid leukæmi, som har få effektive behandlingsmuligheder. Læger ved meget lidt om, hvordan denne transformation finder sted.
Men nu har forskere ved School of Medicine, Washington University i St. Louis identificeret et vigtigt overgangspunkt i skiftet fra kronisk til aggressiv leukæmi. De har vist, at blokering af et nøglemolekyle i overgangsvejen forhindrer denne farlige sygdomsprogression hos mus med modeller af denne sygdom og hos mus med tumorer udtaget fra humane patienter.
Resultaterne blev offentliggjort den 29. december 2022 i tidsskriftet Nature Cancer.
“Sekundær akut myeloid leukæmi har en dyster prognose,” sagde seniorforfatter Stephen T. Oh, MD, PhD, lektor i medicin og meddirektør for afdelingen for hæmatologi ved School of Medicine. “Næsten hver patient, der udvikler akut leukæmi efter en historie med myeloproliferative neoplasmer, vil dø af sygdommen. Derfor er et hovedfokus i vores forskning at bedre forstå denne konvertering fra kronisk til aggressiv sygdom og at udvikle bedre behandlinger og forebyggelsesstrategier for disse patienter.”
Denne undersøgelse tyder på, at inhibering af dette vigtige overgangsmolekyle – kaldet DUSP6 – hjælper med at overvinde den modstand, som disse kræftformer ofte udvikler over for JAK2-hæmmere, den terapi, der typisk bruges til at behandle dem. JAK2-hæmmere er en anti-inflammatorisk behandling, der også bruges til behandling af leddegigt.
“Disse patienter behandles almindeligvis med JAK2-hæmmere, men deres sygdom skrider frem på trods af denne behandling, så vi forsøger også at identificere, hvordan sygdommen kan forværres selv i forbindelse med JAK2-hæmning,” sagde Stephen. Læge Stephen behandler patienter på Siteman Cancer Center på Barnes-Jewish Hospital og Washington University School of Medicine.
Forskerne foretog et dybt dyk ned i disse tumorers genetik, både i den langsomme kroniske fase og efter at sygdommen havde forvandlet sig til den aggressive form, mens patienter tog JAK2-hæmmere. DUSP6-genet skilte sig ud som højt udtrykt i de 40 patienter, hvis tumorer blev analyseret i denne undersøgelse.
Brug af genetiske teknikker til at slette DUSP6-genet forhindrede overgangen til aggressiv sygdom hos mus med modeller af denne cancer. Forskerne testede også en lægemiddelforbindelse, der hæmmer DUSP6, og fandt ud af, at denne forbindelse – kun tilgængelig til dyreforskning – stoppede progressionen af den kroniske sygdom til den aggressive sygdom i to forskellige musemodeller af kræften og i mus med humane tumorer udtaget fra patienter. Reduktion af DUSP6-niveauer både genetisk og med et lægemiddel reducerede også inflammation i disse modeller.
Da lægemidlet, der hæmmer DUSP6, ikke er tilgængeligt til kliniske forsøg på mennesker, er Stephen og hans kolleger interesserede i at udforske behandlingsmetoder, der hæmmer et andet molekyle, som de fandt, aktiveres nedstrøms for DUSP6 og også fastholder de negative virkninger af DUSP6. Der er lægemidler i kliniske forsøg, der hæmmer dette nedstrøms molekyle, kendt som RSK1. Læge Stephens team er interesseret i at undersøge disse lægemidler for deres potentiale til at blokere den farlige overgang fra kronisk til aggressiv sygdom og adressere resistens mod JAK2-hæmning.
“Et fremtidigt klinisk forsøg kan inkludere myeloproliferative neoplasmapatienter, der tager JAK2-hæmmere og vise tegn på, at deres sygdom forværres,” sagde læge Stephen. “På det tidspunkt kunne vi tilføje den type RSK-hæmmer, der nu er i forsøg, til deres behandling for at se, om det hjælper med at blokere sygdommens progression til en aggressiv sekundær akut myeloid leukæmi. En nyudviklet RKS-hæmmer er i fase 1 kliniske forsøg for patienter med brystkræft, så vi håber, at vores arbejde giver et lovende grundlag for at udvikle en ny behandlingsstrategi for patienter med denne kroniske blodkræft.”
Informationskilde: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 medierer resistens over for JAK2-hæmning og driver leukæmiprogression. Nature Cancer Journal. 29. december 2022.
Discussion about this post