PD-1 og PD-L1-hæmmere

Hvad er PD-1-hæmmere og PD-L1-hæmmere?

PD-1-hæmmere og PD-L1-hæmmere er en gruppe af kontrolpunktsinhibitor-anticancerlægemidler, der blokerer aktiviteten af ​​PD-1 og PDL1-immunkontrolprotein, der findes på overfladen af ​​celler. Immunkontrolhæmmere dukker op som en frontliniebehandling for flere typer kræft.

PD-1 og PD-L1-hæmmere virker til at hæmme associeringen af ​​den programmerede dødsligand 1 (PD-L1) med dens receptor, programmeret celledødsprotein 1 (PD-1). Interaktionen mellem disse celleoverfladeproteiner er involveret i undertrykkelsen af ​​immunsystemet og forekommer efter infektion for at begrænse drab af tilskuerværtsceller og forhindre autoimmun sygdom. Dette immunkontrolpunkt er også aktivt under graviditet efter vævsallotransplantater og i forskellige typer kræft.

Historie

Konceptet med at blokere PD-1 og PD-L1 til behandling af kræft blev først offentliggjort i 2001. Farmaceutiske virksomheder begyndte at forsøge at udvikle lægemidler til at blokere disse molekyler, og det første kliniske forsøg blev lanceret i 2006 med evaluering af nivolumab. Fra og med 2017 er der udført mere end 500 kliniske forsøg med PD-1 og PD-L1-hæmmere på mere end 20.000 patienter. Ved udgangen af ​​2017 var PD-1 / PD-L1-hæmmere godkendt til behandling af ni former for kræft.

Kræft immunterapi

I cancersygdomstilstand reducerer interaktionen mellem PD-L1 på tumorcellerne og PD-1 på en T-celle T-cellefunktionssignaler for at forhindre immunsystemet i at angribe tumorcellerne. Brug af en hæmmer, der blokerer interaktionen mellem PD-L1 og PD-1-receptoren, kan forhindre kræften i at unddrage sig immunsystemet på denne måde. Adskillige PD-1 og PD-L1-hæmmere testes inden for klinikken til brug i avanceret melanom, ikke-småcellet lungekræft, nyrecellekarcinom, blærekræft og Hodgkin lymfom, blandt andre kræfttyper.

Immunterapi med disse immunkontrolhæmmere ser ud til at krympe tumorer hos et højere antal patienter over en bredere vifte af tumortyper og er forbundet med lavere toksicitetsniveauer end andre immunterapier med holdbare reaktioner. Imidlertid ses de-novo og erhvervet resistens stadig hos en stor del af patienterne. Derfor anses PD-L1-hæmmere for at være den mest lovende lægemiddelkategori for mange forskellige kræftformer.

Ikke alle patienter reagerer på PD-1 / PD-L1-hæmmere. FDA har godkendt flere assays til at måle niveauet af PD-L1 udtrykt af tumorceller for at forudsige sandsynligheden for respons på en hæmmer. PD-L1-niveauer har vist sig at være meget forudsigelige for respons. Højere mutationsbyrde er også forudsigelig for respons på anti-PD-1 / PD-L1-midler.

PD-1 og PD-L1-hæmmere er tæt beslægtede med CTLA4 (cytotoksiske T-lymfocyt-associerede protein 4) -hæmmere, såsom ipilimumab. PD-1 og CTLA-4 udtrykkes begge på aktiverede T-celler, men i forskellige faser af immunrespons.

Nuværende kliniske forsøg evaluerer anti-PD-1 og PD-L1-lægemidler i kombination med andre immunterapilægemidler, der blokerer LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 og ICOS.

Terapeutik

PD-1

Pembrolizumab (tidligere MK-3475 eller lambrolizumab, Keytruda) blev udviklet af Merck og først godkendt af Food and Drug Administration i 2014 til behandling af melanom. Det blev senere godkendt til metastaserende ikke-småcellet lungekræft og pladecellekarcinom i hoved og hals. I 2017 blev det det første immunterapi-lægemiddel, der blev godkendt til brug baseret på tumorens genetiske mutationer snarere end tumorstedet. Det blev vist, at patienter med højere ikke-synonym mutationsbyrde i deres tumorer reagerer bedre på behandlingen. Både deres objektive responsrate og progressionfri overlevelse viste sig at være højere end hos patienter med lav ikke-synonym mutationsbyrde.

Nivolumab (Opdivo) blev udviklet af Bristol-Myers Squibb og først godkendt af FDA i 2014 til behandling af melanom. Det blev senere godkendt til pladecellelungecancer, nyrecellekarcinom og Hodgkins lymfom.

Cemiplimab (Libtayo) blev udviklet af Regeneron Pharmaceuticals og først godkendt af FDA i 2018 til behandling af kutant pladecellecarcinom (CSCC) eller lokalt avanceret CSCC, der ikke er kandidater til kurativ kirurgi eller helbredende stråling.

Eksperimentel

I øjeblikket er mange PD-1-hæmmere under udvikling:

• JTX-4014 af Jounce Therapeutics Fra og med 2020 trådte fase I-prøve
• Spartalizumab (PDR001) er en PD-1-hæmmer udviklet af Novartis til behandling af både solide tumorer og lymfomer, som fra og med 2018 er gået ind i fase III-forsøg.
• Camrelizumab (SHR1210) er et monoklonalt anti-PD-1-antistof introduceret af Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., der for nylig modtog betinget godkendelse i Kina til behandling af klassisk Hodgkin-lymfom med tilbagefald eller ildfast.
• Sintilimab (IBI308), et humant anti-PD-1-antistof udviklet af Innovent og Eli Lilly til patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) er et humaniseret IgG4 anti-PD-1 monoklonalt antistof i pivotale fase 3 og fase 2 kliniske forsøg med solide tumorer og hæmatologisk kræft.
• Toripalimab (JS 001) er et humaniseret IgG4 monoklonalt antistof mod PD-1 under klinisk undersøgelse.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) er et humaniseret monoklonalt antistof mod PD-1 under undersøgelse af GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) er et humaniseret IgG4 monoklonalt antistof udviklet af Incyte og MacroGenics.
• AMP-224 af AstraZeneca / MedImmune og GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) af AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) er et fuldt humaniseret IgG1 (immunoglobulin 1) antistof udviklet af Roche Genentech. I 2016 godkendte FDA atezolizumab til urothelial carcinom og ikke-småcellet lungekræft.

Avelumab (Bavencio) er et fuldt humant IgG1-antistof udviklet af Merck Serono og Pfizer. Avelumab er FDA-godkendt til behandling af metastatisk merkelcellekarcinom. Det mislykkedes kliniske fase III-forsøg med mavekræft.

Durvalumab (Imfinzi) er et fuldt humant IgG1-antistof udviklet af AstraZeneca. Durvalumab er FDA-godkendt til behandling af urothelial carcinom og ikke-resekterbar ikke-småcellet lungecancer efter kemoradiering.

Eksperimentel

Mindst to PD-L1-hæmmere er i den eksperimentelle udviklingsfase.

• KN035 er det eneste PD-L1-antistof med subkutan formulering, der i øjeblikket er under klinisk evaluering i USA, Kina og Japan
• CK-301 af Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 er et 29-mer peptid som den første peptiske PD-1 / PD-L1-hæmmer udviklet af Aurigene og Laboratoires Pierre Fabre, der evalueres i klinisk forsøg efter lovende i vitro resultater.
• CA-170, opdaget af Aurigene / Curis som PD-L1 og VISTA antagonist, blev anklaget som en potent lille molekylehæmmer in vitro. Således er forbindelsen i øjeblikket under klinisk fase I-forsøg med mesotheliompatienter.
• BMS-986189 er et makrocyklisk peptid opdaget af Bristol-Myers Squibb, hvor farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet i øjeblikket undersøges på raske forsøgspersoner.

Bivirkninger

Immunterapier som gruppe har effekter uden for mål og toksiciteter, der er fælles for dem. Nogle af disse inkluderer interstitiel pneumonitis, colitis, hepatitis, thyroiditis, hudreaktioner, lave niveauer af blodplader og hvide blodlegemer, betændelse i hjernen eller rygmarven, neuromuskulære bivirkninger inklusive myositis, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis; myokarditis og hjerteinsufficiens, akut binyreinsufficiens og nefritis. De mest almindelige nyrelaterede ændringer er akut interstitiel nefritis, efterfulgt af glomerulære sygdomme og derefter rørskader. Den detaljerede mekanisme for disse bivirkninger belyses ikke fuldt ud; de adskiller sig imidlertid klart fra kendte autoimmune sygdomme. Immunmedierede bivirkninger tilskrives normalt generaliseret dysregulering af T-celler eller udvikling af autoantistoffer, skønt hukommelses-T-celleresponser mod okkulte virusinfektioner også kan spille en rolle hos nogle patienter med avanceret melanom efter kombineret PD-1 / CTLA-4-blokade.

Sammenlignet med standardkemoterapeutiske midler havde PD-1 / PD-L1-hæmmere en lavere rapporteret forekomst af træthed, sensorisk neuropati, diarré, knoglemarvsundertrykkelse, appetitløshed, kvalme og forstoppelse.