Hvad er kræftstamcelle?

Kræft stamceller (CSC) er kræftceller (findes i tumorer eller hæmatologiske kræftformer), der har egenskaber forbundet med normale stamceller, specifikt evnen til at give anledning til alle celletyper, der findes i en bestemt kræftprøve. CSC er derfor tumorigent (tumordannende), måske i modsætning til andre ikke-tumorigene kræftceller. CSC kan generere tumorer gennem stamcelleprocesser med selvfornyelse og differentiering i flere celletyper. Sådanne celler antages at forblive i tumorer som en særskilt population og forårsage tilbagefald og metastase ved at give anledning til nye tumorer. Derfor indeholder udvikling af specifikke terapier målrettet mod CSC håb om forbedring af kræftpatienters overlevelse og livskvalitet, især for patienter med metastatisk sygdom.

Eksisterende kræftbehandlinger er for det meste blevet udviklet baseret på dyremodeller, hvor terapier, der er i stand til at fremme tumorkrympning, blev anset for effektive. Dyr leverer dog ikke en komplet model for sygdomme hos mennesker. Især hos mus, hvis levetid ikke overstiger to år, er svær at undersøge tumor tilbagefald.

Effektiviteten af ​​kræftbehandlinger måles i de indledende faser af test ofte ved ablationsfraktionen af ​​tumormasse (fraktioneret dræbning). Da CSC udgør en lille del af tumoren, vælges dette ikke nødvendigvis for lægemidler, der virker specifikt på stamcellerne. Teorien antyder, at konventionelle kemoterapier dræber differentierede eller differentierende celler, som udgør størstedelen af ​​tumoren, men ikke genererer nye celler. En befolkning af CSC, som gav anledning til den, kunne forblive uberørt og forårsage tilbagefald.

Kræftstamceller blev først identificeret af John Dick i akut myeloid leukæmi i slutningen af ​​1990’erne. Siden begyndelsen af ​​2000’erne har de været et intensivt kræftforskningsfokus. Selve udtrykket blev opfundet i et stærkt citeret papir i 2001 af biologerne Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke og Irving Weissman.

Modeller for tumorudbredelse

I forskellige tumorundertyper udviser celler inden for tumorpopulationen funktionel heterogenitet, og tumorer dannes ud fra celler med forskellige proliferative og differentierende kapaciteter. Denne funktionelle heterogenitet blandt kræftceller har ført til oprettelsen af ​​flere formeringsmodeller for at tage højde for heterogenitet og forskelle i tumorregenerativ kapacitet: kræftstamcelle (CSC) og stokastisk model. Imidlertid fastholder visse perspektiver, at denne afgrænsning er kunstig, da begge processer fungerer på komplementære måder, hvad angår den faktiske tumorpopulation. Det er vigtigt at bemærke, at hvorimod i det sunde humane esophageal epitel den proliferative byrde dækkes af et stokastisk delende basale epitel. Efter overgangen til det precancerøse Barretts spiserørepitel, vises der dog et lille dedikeret stamcellerum, der understøtter spredning af epitelet, mens samtidig bevis for et stokastisk delende rum, der bidrager til vedligeholdelse af vævet, forsvinder. Derfor, i det mindste for visse neoplastiske væv, opretholder og forstørrer dedikerede stamcelleafdelinger størrelsen af ​​det transformerede rum.

Kræft stamcellemodel

Kræftstamcellemodellen, også kendt som den hierarkiske model, foreslår, at tumorer er organiseret hierarkisk (CSC ligger øverst (figur 3).) Inden for kræftpopulationen i tumorer er der kræftstamceller (CSC), der er tumorigene celler og adskiller sig biologisk fra andre underpopulationer. De har to definerende træk: deres langsigtede evne til selvfornyelse og deres evne til at differentiere til afkom, der er ikke-tumorigent, men stadig bidrager til væksten af ​​tumoren. Denne model antyder, at kun visse underpopulationer af kræftstamceller har evnen til at drive kræftprogression, hvilket betyder, at der er specifikke (iboende) egenskaber, der kan identificeres og derefter målrettes at ødelægge en tumor på lang sigt uden behov for at bekæmpe hel tumor.

Stokastisk model

For at en celle kan blive kræft, skal den gennemgå et betydeligt antal ændringer i dens DNA-sekvens. Denne cellemodel antyder, at disse mutationer kan forekomme i enhver celle i kroppen, hvilket resulterer i kræft. I det væsentlige foreslår denne teori, at alle celler har evnen til at være tumorigene, hvilket gør alle tumorceller ækvipotente med evnen til selvfornyelse eller differentiering, hvilket fører til tumor heterogenitet, mens andre kan differentiere til ikke-CSC. Cellens potentiale kan påvirkes af uforudsete genetiske eller epigenetiske faktorer, hvilket resulterer i fænotypisk forskellige celler i både de tumorigene og ikke-tumorigene celler, der udgør tumoren. Ifølge den “stokastiske model” (eller “klonal evolutionsmodel”) kunne enhver kræftcelle i en tumor få evnen til selvfornyelse og differentiere sig til de mange og heterogene slægter af kræftceller, der kompromitterer en tumor

Disse mutationer kunne gradvist akkumuleres og forbedre cellernes modstand og egnethed, der giver dem mulighed for at udkonkurrere andre tumorceller, bedre kendt som den somatiske udviklingsmodel. Den klonale udviklingsmodel, som forekommer i både CSC-modellen og den stokastiske model, postulerer, at mutante tumorceller med en vækstfordel overprolifererer andre. Celler i den dominerende population har et lignende potentiale til at starte tumorvækst. (Figur 4).

Disse to modeller udelukker ikke hinanden, da CSC selv gennemgår klonal udvikling. Således kan den sekundære mere dominerende CSC dukke op, hvis en mutation giver mere aggressive egenskaber (figur 5).

Binder CSC og stokastiske modeller sammen

En undersøgelse i 2014 argumenterer for, at kløften mellem disse to kontroversielle modeller kan broes ved at give en alternativ forklaring på tumor heterogenitet. De demonstrerer en model, der inkluderer aspekter af både stokastiske og CSC-modeller. De undersøgte kræftstamcelleplasticitet, hvor kræftstamceller kan overgå mellem ikke-kræftstamceller (ikke-CSC) og CSC via in situ, der understøtter en mere stokastisk model. Men eksistensen af ​​både biologisk adskilte ikke-CSC- og CSC-populationer understøtter en mere CSC-model og foreslår, at begge modeller kan spille en vital rolle i tumor heterogenitet.

Kræft stamcelle immunologi model

Denne model antyder, at immunologiske egenskaber kan være vigtige for forståelse af tumorigenese og heterogenitet. Som sådan kan CSC’er være meget sjældne i nogle tumorer, men nogle forskere fandt ud af, at en stor del af tumorceller kan initiere tumorer, hvis de blev transplanteret til alvorligt immunkompromitterede mus og satte derfor spørgsmålstegn ved relevansen af ​​sjælden CSC. Imidlertid har både stamceller og CSC unikke immunologiske egenskaber, som gør dem meget resistente over for immunovervågning. Således er det kun CSC, der er i stand til at pode tumorer hos patienter med funktionel immunovervågning, og immunprivilegium kan være et nøglekriterium for identifikation af CSC. Desuden antyder modellen, at CSC oprindeligt kan være afhængig af stamcelle-nicher, og CSC kan fungere der som et reservoir, hvor mutationer kan akkumuleres over årtier ubegrænset af immunsystemet. Klinisk åbenlyse tumorer kan vokse, hvis:
A) CSC mister deres afhængighed af nichefaktorer (mindre differentierede tumorer),
B) deres afkom af meget proliferative, men oprindeligt immunogene normale tumorceller udvikler midler til at undslippe immunovervågning eller
C) immunsystemet kan miste sin tumorsuppressive kapacitet, fx på grund af aldring.

Heterogenitet (markører)

CSC-heterogenitet er en pulje af differentierede og udifferentierede tumorceller, der genopfyldes af celler, der besidder både tumor- og stamcellelignende egenskaber og har fænotypisk og metabolisk heterogenitet inden i den enkelte tumormasse. Der er to teorier for at forklare den fænotypiske og metaboliske heterogenitet af CSC; klonal variation og kræftstamcelle teori. Mens tidligere teori dikterer rollen som genetisk, epigenetisk og mikromiljø, hvor tumorceller opholder sig for at erhverve udifferentierede tumorigene træk. Sidstnævnte teori fokuserer mere på de malignitetstræk, der er erhvervet af stamceller, hvor disse udifferentierede og stærkt tumorigene stamceller genbefolker den differentierede tumormasse.

CSC er blevet identificeret i forskellige solide tumorer. Almindeligt anvendes markører, der er specifikke for normale stamceller til isolering af CSC fra faste og hæmatologiske tumorer. Markører, der hyppigst anvendes til CSC-isolering, inkluderer: CD133 (også kendt som PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 og EpCAM (epitelcelleadhæsionsmolekyle, også kendt som epithelspecifikt antigen, ESA).

CD133 (prominin 1) er et glycoprotein med fem transmembrandomæne udtrykt på CD34⁺ stamceller og stamceller i endotelprecursorer og føtale neurale stamceller. Det er blevet påvist ved hjælp af dets glykosylerede epitop kendt som AC133.

EpCAM (epitelcelleadhæsionsmolekyle, ESA, TROP1) er hæmofil Ca²⁺-afhængigt celleadhæsionsmolekyle udtrykt på den basolaterale overflade af de fleste epitelceller.

CD90 (THY1) er et glycosylphosphatidylinositolglycoprotein forankret i plasmamembranen og involveret i signaltransduktion. Det kan også formidle adhæsion mellem thymocytter og thymisk stroma.

CD44 (PGP1) er et adhæsionsmolekyle, der har pleiotropiske roller i cellesignalering, migration og homing. Det har flere isoformer, herunder CD44H, som udviser høj affinitet for hyaluronat og CD44V, som har metastatiske egenskaber.

CD24 (HSA) er et glycosyleret glycosylphosphatidylinositol-forankret adhæsionsmolekyle, som har co-stimulerende rolle i B- og T-celler.

CD200 (OX-2) er et type 1-membranglycoprotein, der leverer et hæmmende signal til immunceller inklusive T-celler, naturlige dræberceller og makrofager.

ALDH er en allestedsnærværende aldehyddehydrogenase familie af enzymer, som katalyserer oxidationen af ​​aromatiske aldehyder til carboxylsyrer. For eksempel har det en rolle i omdannelse af retinol til retinsyre, hvilket er vigtigt for overlevelse.

Den første solide malignitet, hvorfra CSC’er blev isoleret og identificeret, var brystkræft, og de er de mest intensivt undersøgt. Bryst-CSC’er er blevet beriget med CD44⁺CD24^{– / lav}, SP og ALDH⁺ delpopulationer. Bryst-CSC’er er tilsyneladende fænotypisk forskellige. CSC-markørekspression i brystcancerceller er tilsyneladende heterogen, og bryst-CSC-populationer varierer på tværs af tumorer. Begge CD44⁺CD24^– og CD44⁺CD24⁺ cellepopulationer er tumorinitierende celler; dog er CSC mest beriget ved hjælp af markørprofilen CD44⁺CD49f^HejCD133 / 2^Hej.

CSC er blevet rapporteret i mange hjernetumorer. Stamlignende tumorceller er blevet identificeret ved anvendelse af celleoverflademarkører inklusive CD133, SSEA-1 (trinspecifik embryonalt antigen-1), EGFR og CD44. Anvendelsen af ​​CD133 til identifikation af stamcellelignende hjernetumorceller kan være problematisk, fordi tumorigene celler findes i begge CD133⁺ og CD133^– celler i nogle gliomer og nogle CD133⁺ hjernetumorceller har muligvis ikke tumorinitierende kapacitet.