Kræftformer, der øger calcitoninniveauet

Calcitonin er et peptidhormon bestående af 32 aminosyrer, der primært produceres af de parafolikulære C-celler (også kaldet C-celler) i skjoldbruskkirtlen. Dets fysiologiske rolle hos mennesker er relativt begrænset sammenlignet med andre kalciumregulerende hormoner såsom parathyreoideahormon (PTH) og D-vitamin. Calcitonin sænker kalciumniveauet i blodet ved at hæmme osteoklast-medieret knogleresorption og fremme udskillelsen af kalcium via nyrerne.

Hos raske voksne er serumkoncentrationerne af calcitonin generelt meget lave:

• Kvinder: normalt <5 pg/mL
• Mænd: normalt <8–10 pg/mL
• Børn og nyfødte: naturligt højere end hos voksne.

Vedvarende forhøjede kalcitoninniveauer er en vigtig biokemisk markør for flere sygdomme, især medullært thyreoideakarcinom (MTC). Andre kræftformer kan dog også øge kalcitoninniveauerne gennem ektopisk hormonproduktion eller neuroendokrin differentiering.

Hvordan kræftformer øger kalcitoninniveauet

Tumorer øger kalcitonin gennem to hovedmekanismer.

1. Oprindelse fra kalcitoninproducerende C-celler

Nogle tumorer opstår direkte fra skjoldbruskkirtlens C-celler, som normalt syntetiserer kalcitonin.

Eksempler herpå er:

• Medullært skjoldbruskkirtelkarcinom
• C-cellehyperplasi (præmalign læsion).

Disse tumorer producerer normalt ekstremt høje koncentrationer af calcitonin.

2. Ektopisk calcitoninproduktion

Mange neuroendokrine tumorer udvikler evnen til at eksprimere CALCA-genet, som normalt koder for calcitonin i skjoldbruskkirtlens C-celler. Disse tumorer producerer calcitonin, selvom de opstår uden for skjoldbruskkirtlen.

Eksempler herpå omfatter:

• Småcellet lungekræft
• Karcinoide tumorer i lungerne
• Neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen.

Calcitoninniveauerne er generelt lavere end ved MTC, men kan lejlighedsvis blive meget høje.

Kræftformer, der forhøjer calcitoninniveauet

1. Medullært thyreoideakarcinom (MTC)

Medullært thyreoideakarcinom er den vigtigste og hyppigste maligne årsag til markant forhøjet calcitonin. Det udgør ca. 2–5 % af alle tilfælde af skjoldbruskkirtelkræft.

I modsætning til papillær eller follikulær skjoldbruskkirtelkræft udvikler MTC sig fra skjoldbruskkirtlens parafolikulære C-celler, som normalt syntetiserer calcitonin.

MTC udvikler sig, fordi C-cellerne gennemgår en malign transformation.

De væsentligste årsager omfatter:

• Sporadiske mutationer (ca. 75 %)
• Arvelige RET-genmutationer (ca. 25 %)
• Multipel endokrin neoplasi type 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Familiært medullært skjoldbruskkirtelkarcinom.

Da alle maligne celler stammer fra en kalcitoninproducerende C-celle, fortsætter tumoren med at producere kalcitonin.

Efterhånden som tumorbyrden øges, stiger antallet af tumorceller, hvilket fører til øget udskillelse af calcitonin og højere calcitoninkoncentrationer i blodet.

Calcitonin korrelerer bemærkelsesværdigt godt med den samlede tumormasse.

Næsten alle klinisk signifikante tilfælde af medullær skjoldbruskkirtelkræft (MTC) producerer høje niveauer af calcitonin. Undersøgelser viser, at mere end 95 % af patienterne har forhøjede calcitoninniveauer inden nogen form for test, og næsten alle patienter har forhøjede niveauer efter en stimuleringstest. I fremskredne stadier har ca. 98 % til 100 % af tilfældene markant forhøjede calcitoninniveauer. På grund af sin høje følsomhed betragtes calcitonin som den mest pålidelige tumormarkør til påvisning og overvågning af MTC.

Typiske serumkoncentrationer af calcitonin er:

Hos nogle patienter overstiger calcitoninkoncentrationerne 50.000 pg/mL.

2. Småcellet lungekræft (SCLC)

Småcellet lungekræft er et meget aggressivt neuroendokrin karcinom, der normalt udvikler sig hos storrygere.

De væsentligste årsager til denne kræftform omfatter:

• cigaretrygning
• TP53-mutationer
• RB1-tab
• genomisk ustabilitet.

Småcellet lungekræft (SCLC) opstår i lungernes neuroendokrine celler. Disse maligne celler kan aktivere gener, der er ansvarlige for produktionen af peptidhormoner, herunder:

• calcitonin
• ACTH
• ADH
• gastrinfrigivende peptid.

Blandt SCLC-patienter har ca. 10–30 % forhøjede calcitoninniveauer, og kun et mindretal udvikler markant forhøjede niveauer.

Hos disse patienter er det hyppigst rapporterede interval for calcitoninkoncentrationen 20–300 pg/mL; intervallet 500–2.000 pg/mL rapporteres lejlighedsvis. Intervaller på over flere tusinde pg/mL er sjældne.

3. Karcinoide tumorer i lungerne

Karcinoider i lungerne er veldifferentierede neuroendokrine tumorer, der opstår fra neuroendokrine celler i bronkierne. De klassificeres som typiske karcinoider og atypiske karcinoider.

Karcinoide tumorer i lungerne opstår som følge af proliferation af neuroendokrine celler drevet af erhvervede genetiske ændringer. De fleste tumorer forekommer sporadisk, selvom et mindretal er forbundet med arvelige syndromer såsom MEN1.

Neuroendokrine celler i bronkierne kan udtrykke peptidhormoner. Nogle tumorer aktiverer ekspressionen af calcitoningenet og udskiller calcitonin.

Udskillelse af calcitonin er dog sjælden. Offentliggjorte undersøgelser tyder på, at kun 5–15 % af tilfældene har forhøjede kalcitoninniveauer.

Hos disse patienter ligger kalcitoninniveauet normalt på 20–300 pg/mL, lejlighedsvis 500–1.500 pg/mL. I sjældne tilfælde overstiger kalcitoninniveauet 2.000 pg/mL.

4. Neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen (PanNET’er)

Neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen stammer fra bugspytkirtlens endokrine celler. De fleste af disse tumorer producerer hormoner såsom insulin, glukagon, gastrin eller vasoaktivt intestinalt peptid (VIP), og nogle producerer også kalcitonin.

Disse tumorer skyldes erhvervede mutationer, der påvirker cellernes vækstveje. En undergruppe forekommer ved arvelige lidelser såsom MEN1.

Neuroendokrine tumorceller kan udtrykke CALCA-genet på en afvigende måde og syntetisere calcitonin. Nogle tumorer producerer flere peptidhormoner samtidigt.

Produktion af calcitonin er dog sjælden: ca. 5 % af de neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen producerer klinisk signifikant calcitonin. I disse tilfælde ligger calcitoninniveauet normalt på 50–500 pg/mL. Nogle metastatiske tumorer medfører, at calcitoninniveauet stiger til 1.000–5.000 pg/mL.

5. Neuroendokrine tumorer i mave-tarmkanalen

Disse tumorer opstår i neuroendokrine celler i hele mave-tarmkanalen. De forekommer blandt andet i maven, tyndtarmen, blindtarmen, tyktarmen og endetarmen.

I 1–5 % af alle tilfælde kan neuroendokrine tumorer i mave-tarmkanalen producere calcitonin. Calcitoninniveauet er normalt 20–300 pg/mL, lejlighedsvis over 1.000 pg/mL.

6. Feokromocytom

Feokromocytom er en neuroendokrin tumor, der opstår i chromaffincellerne i binyremarven.

Disse tumorer udskiller normalt katekolaminer, men i sjældne tilfælde producerer nogle tumorer calcitonin.

7. Andre kræftformer

I sjældne tilfælde er der rapporteret om forhøjede calcitoninniveauer hos personer med brystkræft, prostatakræft, nyrecellekræft, æggestokkræft, livmoderhalskræft eller neuroendokrine tumorer i thymus.

I disse tilfælde ligger kalcitoninniveauet normalt på 20–200 pg/mL.