6 bivirkninger ved phenprocoumon (Marcumar) og hvordan man kan mindske dem

Phenprocoumon (Marcumar) er et langtidsvirkende, oralt antikoagulant, der tilhører lægemiddelklassen 4-hydroxycoumarin. Phenprocoumon sælges også under handelsnavnene Marcumar, Marcoumar og Falithrom.

Phenprocoumon er klassificeret som en vitamin K-antagonist (VKA), hvilket betyder, at det virker ved at blokere kroppens evne til at udnytte vitamin K — et næringsstof, der er afgørende for blodets størkning.

Mere specifikt hæmmer phenprocoumon et enzym kaldet vitamin K-epoxidreduktase (VKORC1). Under normale omstændigheder omdanner dette enzym vitamin K til dets aktive (reducerede) form, som er nødvendig som en cofaktor for, at leveren kan syntetisere blodkoagulationsfaktorerne II (prothrombin), VII, IX og X samt de antikoagulerende proteiner C og S. Ved at hæmme VKORC1 udtømmer phenprocoumon den aktive form af vitamin K, hvilket gradvist reducerer produktionen af alle disse koagulationsfaktorer. Resultatet er, at det tager betydeligt længere tid for blodet at størkne, hvilket er den tilsigtede terapeutiske virkning.

Da phenprocoumon (Marcumar) virker indirekte — ved at nedbryde blodkoagulationsfaktorerne i stedet for at blokere dem direkte — er dets virkningstid langsom (48–72 timer). Virkningen varer også meget længe: phenprocoumon har en usædvanlig lang halveringstid på ca. 6–7 dage (150–160 timer), hvilket er næsten fire gange længere end for warfarin. Det betyder, at selv efter at man er holdt op med at tage medicinen, varer den antikoagulerende virkning ved i nogle dage eller endda op til 2 uger.

Bivirkninger ved phenprocoumon (Marcumar)

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret ved behandling med phenprocoumon:

1. Blødning (hæmoragi) — den mest almindelige bivirkning
2. Hudnekrose (vævsdød)
3. Purple Toe-syndrom
4. Reversibelt hårtab
5. Hovedpine og kvalme
6. Allergiske hudreaktioner (udslæt, urticaria, dermatitis)
7. Leverskade (hepatotoksicitet).

Nedenfor forklarer vi bivirkningerne og vejleder dig i, hvordan du kan undgå eller mindske dem.

1. Blødning (hæmoragi)

Blødning er den direkte og uundgåelige farmakologiske konsekvens af antikoagulationsbehandling. Ved at hæmme produktionen af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X forstyrrer phenprocoumon (Marcumar) koagulationskaskaden på flere punkter. Når den internationale normaliserede ratio (INR) stiger over det terapeutiske interval (typisk 2,0–3,5, afhængigt af indikationen), er blodets evne til at danne en blodprop så nedsat, at selv mindre traumer – eller undertiden slet ingen traumer – kan føre til blødning. Mave-tarmkanalen og urinvejene er oftest berørt; den farligste manifestation er intrakraniel blødning.

Blødninger forekommer hos ca. 15 % af de personer, der tager phenprocoumon. Blødningerne kan være ubetydelige næseblod, blå mærker eller endda livstruende blødninger i hjernen, tarmvæggen, binyrerne, pleurahulen, hjertesækken eller det subdurale rum. En stor undersøgelse, der blev gennemført på fire tyske hospitaler fra 2000 til 2008, viste, at bivirkninger relateret til phenprocoumon udgjorde 12,4 % af alle indlæggelser på grund af bivirkninger. Af de 851 sådanne patienter blev 85 % indlagt på grund af blødning, oftest i mave-tarmkanalen (482 patienter), og 8 patienter døde som følge heraf.

For at forebygge denne bivirkning bør du:

• Få din INR kontrolleret regelmæssigt og hold den inden for det foreskrevne interval.
• Informer din læge om al anden medicin, du tager, herunder håndkøbsmedicin og kosttilskud, da mange stoffer (herunder aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) og visse antibiotika) øger risikoen for blødning betydeligt.
• Undgå fødevarer og urtetilskud med antikoagulerende eller blodpladehæmmende virkning, såsom hvidløg, ingefær, ginkgo biloba og danshen.
• Sørg for et jævnt indtag af vitamin K (findes i grønne bladgrøntsager som spinat, grønkål og broccoli). En kraftig stigning eller nedgang i indtaget af disse fødevarer kan forstyrre din INR-værdi.
• Kontakt straks din læge, hvis du oplever usædvanlig eller langvarig blødning, blod i urinen eller afføringen eller uventede blå mærker.
• Hvis du tager phenprocoumon og skal opereres, skal din læge sætte medicinen på pause og iværksætte en overgangsbehandling med lavmolekylært heparin (LMWH) i op til to uger forud for operationen.

2. Hudnekrose (warfarin-/coumarin-nekrose)

Hudnekrose er en paradoksal og alvorlig komplikation, der typisk opstår inden for de første 3–4 dage efter, at du er begyndt at tage phenprocoumon (Marcumar). Selvom dette lægemiddel har til formål at reducere blodprodannelse, hæmmer det i første omgang protein C og protein S — to naturlige antikoagulerende proteiner, der er afhængige af vitamin K — inden det effektivt reducerer de prokoagulerende faktorer. Denne virkning skaber en forbigående protrombotisk (prokoagulerende) tilstand. Hos modtagelige personer, især dem med en allerede eksisterende mangel på protein C eller protein S, dannes der små blodpropper (mikrotrombi) i de små blodkar, der forsyner huden, hvilket afskærer blodgennemstrømningen og forårsager lokal vævsdød. Brystet, balderne, lårene og overkroppen er de mest almindeligt ramte områder.

Denne bivirkning er sjælden og forekommer hos ca. 0,05 % af de personer, der tager antikoagulantia af coumarin-typen. Den er dog potentielt livstruende, hvis den udvikler sig til omfattende vævsdød, og kan kræve kirurgisk debridering eller, i alvorlige tilfælde, amputation.

Sådan forebygger du denne bivirkning:

• Hvis du ved, at du har protein C- eller protein S-mangel eller andre trombofile lidelser, skal du informere din læge herom, inden du begynder at tage phenprocoumon.
• At starte behandlingen med en lav indledende dosis sideløbende med heparin-overbruggning (i stedet for at starte med en stor indledende dosis) reducerer risikoen betydeligt, da det giver koagulationsfaktorerne mulighed for at falde mere gradvist sideløbende med protein C og S.
• Hvis du oplever smertefulde, misfarvede eller ikke-helende hudlæsioner i løbet af de første dage af behandlingen, skal du straks søge lægehjælp. Tidlig erkendelse og seponering af medicinen kan forhindre, at tilstanden udvikler sig til fuldtykkelsesvævsdød.
• For patienter, der har oplevet denne komplikation, er direkte orale antikoagulantia (DOAC’er) såsom rivaroxaban eller apixaban – eller i nogle tilfælde dabigatran – sikrere alternative lægemidler.

3. Purple Toe-syndrom

Purple toe-syndromet skyldes kolesterolmikroemboli — små fragmenter af kolesterolrige plakker, der løsner sig fra arterievæggene (ateromatøse plakker) og transporteres til de små blodkar i fødderne. Den antikoagulerende virkning af phenprocoumon ser ud til at destabilisere eksisterende arterielle plakker, hvorved disse kolesterolemboli frigives. Emboli blokerer blodcirkulationen i de små kar, der forsyner tæerne, hvilket forårsager en karakteristisk blå-lilla misfarvning af fodsålen og siderne af tæerne. Misfarvningen blegner ved tryk og forsvinder, når man løfter benene.

Purple toe-syndromet udvikler sig typisk 3 til 8 uger efter påbegyndelse af behandling med kumarin-antikoagulantia. I nogle tilfælde er det reversibelt, hvis det opdages tidligt, og medicinen seponeres; i andre tilfælde kan det udvikle sig til koldbrand, der kræver amputation.

Purple Toe-syndromet er meget sjældent.

4. Reversibelt hårtab

Hårtab i forbindelse med kumarinantikoagulantia menes at være relateret til telogen effluvium. Dette er en tilstand, hvor en større andel af hårsækkene end normalt for tidligt går ind i hvilefasen (telogenfasen) af vækstcyklussen, hvilket fører til diffust hårtab. Den mekanisme, hvorved phenprocoumon-medicin udløser denne tilstand, er ikke fuldt ud forstået. Nogle forskere foreslår, at den fælles antikoagulerende virkning af alle heparin- og coumarinpræparater forstyrrer mikrocirkulationen i hårsækkene; andre forskere mener, at årsagen er en direkte metabolisk virkning på hurtigt delende hårsækkeceller.

Hårtab forekommer ikke ofte og er reversibelt; håret vil vokse ud igen, når du holder op med at tage medicinen.

5. Hovedpine og kvalme

Hovedpine og kvalme er sjældne bivirkninger ved phenprocoumon (Marcumar)-medicin. Kvalme, sammen med diarré, mavekramper og anoreksi, menes at afspejle en direkte irriterende virkning på mave-tarmkanalen fra medicinen.

Bemærk, at nyopstået eller pludselig svær hovedpine hos personer, der tager phenprocoumon, skal tages meget alvorligt, da det kan være tegn på en intrakraniel blødning snarere end en harmløs bivirkning.

Du bør indtage phenprocoumon sammen med mad eller et glas vand for at mindske mave-tarm-gener. Hvis kvalme eller hovedpine er vedvarende og generende, bør du drøfte med din læge, om en dosisjustering eller skift til et alternativt antikoagulant er hensigtsmæssigt.

6. Leverskade (hepatotoksicitet)

Leverskade forårsaget af phenprocoumon betragtes som idiosynkratisk — hvilket betyder, at den er uforudsigelig og ikke opstår som en dosisafhængig konsekvens af dette lægemiddels farmakologiske virkning. I stedet ser det ud til at involvere en immunologisk eller metabolisk overfølsomhedsreaktion hos nogle personer. Leveren metaboliserer phenprocoumon primært via CYP2C9- og CYP3A4-enzymer, og man antager, at reaktive metabolitter, der dannes under denne proces, kan udløse et immunmedieret angreb på levervævet. Skaden kan variere fra kolestatisk (obstruktion af galdeflowet) til hepatocellulær (celledød). Det er især værd at bemærke, at der synes at være krydsfølsomhed mellem phenprocoumon og warfarin — personer, der udvikler leverskade ved det ene lægemiddel, kan reagere på samme måde, hvis de skifter til det andet lægemiddel. Udbruddet af leverskade ved brug af phenprocoumon kan være forsinket med nogle måneder.

Leverskade forekommer hos ca. 0,2 % af de personer, der tager phenprocoumon (Marcumar).

Hvem bør ikke tage phenprocoumon (Marcumar)?

Phenprocoumon er kontraindiceret (bør ikke anvendes) til følgende patientgrupper, da risiciene klart opvejer de potentielle fordele.

Gravide kvinder. Phenprocoumon passerer frit placentabarrieren og kan forårsage et føtalt warfarinsyndrom (også kaldet coumarinembryopati) i første trimester — herunder ansigtsmisdannelser, knogledefekter, øjenmisdannelser og udviklingshæmning. I andet og tredje trimester kan lægemidlet forårsage blødninger hos fosteret, herunder intrakranielle blødninger, og er forbundet med fosterdød.

Patienter med aktive blødningstilstande eller høj risiko for blødning. Hos patienter med blødningstilstande, svær blødningsdiatese (en tendens til unormal blødning), mavesår, aorta- eller hjerneaneurismer, bakteriel endokarditis eller hos dem, der for nylig har gennemgået hjerne- eller øjenkirurgi, kan phenprocoumons antikoagulerende virkning forvandle en i forvejen farlig blødningstendens til en livstruende blødning.

Patienter med alvorlig leversygdom. Da phenprocoumon metaboliseres i leveren og virker ved at hæmme de koagulationsfaktorer, der produceres i leveren, medfører alvorlig leversvigt en farlig dobbelt risiko: Lægemidlet udskilles ikke korrekt (hvilket fører til ophobning og toksicitet), og den i forvejen svækkede lever producerer endnu færre koagulationsfaktorer, hvilket dramatisk øger risikoen for ukontrolleret blødning.

Patienter med mangel på protein C eller protein S. Patienter med mangel på protein C eller protein S har en markant forhøjet risiko for at udvikle coumarin-induceret hudnekrose ved behandlingsstart på grund af den forbigående protrombotiske tilstand, der opstår i de første dage af behandlingen.