Arvelig nonpolyposis kolorektal cancer (HNPCC), også kaldet Lynch syndrom, er en autosomal dominerende genetisk tilstand, der er forbundet med en høj risiko for tyktarmskræft såvel som andre kræftformer, herunder endometriecancer (næststørste), æggestokke, mave, tyndtarm, lever og galdeveje, øvre urinveje, hjerne og hud. Den øgede risiko for disse kræftformer skyldes arvelige mutationer, der forringer reparation af DNA-mismatch. Det er en type kræftsyndrom.
Symptomer på Lynch syndrom
Risiko for kræft
Livstidsrisiko og gennemsnitsalder ved diagnose af kræft i forbindelse med Lynch syndrom
Type kræft | Livstidsrisiko (%) | Gennemsnitsalder ved diagnose (år) |
Kolorektal | 52-58 | 44-61 |
Endometrie | 25-60 | 48-62 |
Gastrisk | 6-13 | 56 |
Ovarie | 4-12 | 42,5 |
Ud over de kræftformer, der findes i diagrammet ovenfor, skal det forstås, at Lynch syndrom også bidrager til en øget risiko for tyndtarmskræft, kræft i bugspytkirtlen, urinleder / nyre bækkencancer, galdevejskræft, hjernecancer og talgsvulster. Øget risiko for prostatakræft og brystkræft har også været forbundet med Lynch syndrom, selvom dette forhold ikke er helt forstået.
To tredjedele af tyktarmskræft forekommer i den proximale tyktarm, og almindelige tegn og symptomer inkluderer blod i afføringen, diarré eller forstoppelse og utilsigtet vægttab. Den gennemsnitlige alder for kolorektal kræftdiagnose er 44 for familiemedlemmer, der opfylder Amsterdam-kriterierne. Den gennemsnitlige alder for diagnose af endometriecancer er omkring 46 år. Blandt kvinder med HNPCC, der har både tyktarms- og endometriecancer, er ca. halvdelen først til stede med endometriecancer, hvilket gør endometriecancer til den mest almindelige sentinelcancer i Lynch-syndrom. Det mest almindelige symptom på endometriecancer er unormal vaginal blødning. I HNPCC er gennemsnitsalderen for diagnose af gastrisk kræft 56 år med tarmtype adenocarcinom som den mest rapporterede patologi. HNPCC-associerede kræft i æggestokkene har en gennemsnitlig diagnosealder på 42,5 år gammel; ca. 30% er diagnosticeret før 40 år.
Der er fundet signifikant variation i kræftfrekvensen afhængigt af den involverede mutation. Op til 75 år var risikoen for kolorektal cancer, endometriecancer, ovariecancer, øvre gastrointestinale (gastrisk, duodenal, galdegang eller bugspytkirtel), kræft i urinveje, prostatacancer og hjernetumorer som følger: for MLH1-mutationer var risikoen var henholdsvis 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% og 1%; for MSH2-mutationer var risikoen henholdsvis 57%, 17%, 10%, 25%, 32% og 5%; for MSH6-mutationer var risikoen henholdsvis 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% og 1%.
Gen | Risiko for kræft i æggestokkene | Risiko for endometrie kræft |
---|---|---|
MLH1 | 4-24% | 25-60% |
MSH2 / EPCAM | 4-24% | 25-60% |
MSH6 | 1-11% | 16-26% |
PMS2 | 6% (kombineret risiko) | 15% |
Genetik
HNPCC nedarves på en autosomal dominerende måde. HNPCC’s kendetegn er mangelfuld reparation af DNA-misforhold, hvilket forårsager en forhøjet hastighed af enkelt nukleotidændringer og mikrosatellit ustabilitet, også kendt som MSI-H (H er “høj”). MSI kan identificeres i kræftprøver i patologilaboratoriet. De fleste tilfælde resulterer i ændringer i længderne af dinukleotid-gentagelser af nukleobaserne cytosin og adenin (sekvens: CACACACACA…).
De 4 hovedgener, der er involveret i HNPCC, koder normalt for proteiner, der danner dimerer, til at fungere:
- MLH1-protein dimeriseres med PMS2-protein til dannelse af MutLa, som koordinerer bindingen af andre proteiner, der er involveret i mismatchreparation som DNA-helikase, enkeltstrenget DNA-bindingsprotein (RPA) og DNA-polymeraser.
- MSH2-protein dimeriseres med MSH6-protein, som identificerer mismatchings via en glidende klemmemodel, et protein til scanning efter fejl.
Forringelsen af begge gen for proteindimeren forringer proteinfunktionen. Disse 4 gener er involveret i fejlkorrektion (mismatch-reparation), så dysfunktion af generne kan føre til manglende evne til at rette DNA-replikationsfejl og forårsage HNPCC. HNPCC vides at være forbundet med andre mutationer i gener involveret i DNA-mismatch-reparationsvejen:
OMIM-navn | Gener impliceret i HNPCC | Hyppighed af mutationer i HNPCC-familier | Locus | Første publikation |
---|---|---|---|---|
HNPCC1 (120435) | MSH2 / EPCAM | ca. 60% | 2p22 | Fishel 1993 |
HNPCC2 (609310) | MLH1 | ca. 30% | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Miyaki 1997 |
HNPCC4 | PMS2 | relativt sjældent | 7p22 | Nicolaides 1994 |
HNPCC3 | PMS1 | sagsrapport | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
HNPCC6 | TGFBR2 | sagsrapport | 3p22 | |
HNPCC7 | MLH3 | bestridt | 14q24.3 |
De fleste mennesker med HNPCC arver tilstanden fra en forælder. På grund af ufuldstændig gennemtrængning, variabel alder af kræftdiagnose, reduktion af kræftrisiko eller tidlig død har ikke alle mennesker med en HNPCC-genmutation en forælder, der havde kræft. Nogle mennesker udvikler HNPCC de-novo i en ny generation uden at arve genet. Disse mennesker identificeres ofte kun efter udvikling af en tyktarmskræft i et tidligt liv. Forældre med HNPCC har en 50% chance for at overføre den genetiske mutation til hvert barn. Det er også vigtigt at bemærke, at skadelig mutation i en af MMR-gener alene ikke er tilstrækkelig til at forårsage kræft, men at der snarere skal forekomme yderligere mutationer i andre tumorundertrykkende gener.
Diagnose af Lynch syndrom
En diagnose af Lynch syndrom anvendes til personer med en kimlinjedNA-mutation i et af MMR-generne (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) eller EPCAM-genet identificeret ved genetisk testning. Kandidater til kimlinjegenetisk test kan identificeres ved kliniske kriterier såsom Amsterdam Clinical Criteria og Bethesda Guidelines eller gennem tumoranalyse ved immunhistokemi (IHC) eller mikrosatellitinstabilitet (MSI) -test. I USA anbefaler professionelle samfund at teste hver tyktarmskræft for MSI eller IHC som screening for Lynch syndrom, men dette udføres ikke altid på grund af omkostnings- og ressourcebegrænsninger. Genetisk test er kommercielt tilgængelig og består af en blodprøve.
Immunhistokemi
Immunhistokemi (IHC) er en metode, der kan bruges til at detektere unormal mismatch reparation (MMR) proteinekspression i tumorer, der er forbundet med Lynch syndrom. Selvom det ikke er diagnostisk med et Lynch-syndrom, kan det spille en rolle i at identificere mennesker, der skal have kimlinjetest. To metoder til implementering af IHC-test inkluderer aldersbaseret test og universel test for alle mennesker. I øjeblikket er der ingen bred enighed om, hvilken screeningsmetode der skal anvendes. Aldersbaseret testning af IHC er blevet foreslået til dels på grund af cost-benefit-analyser, mens universel test for alle mennesker med kolorektal kræft sikrer, at personer med Lynch syndrom ikke går glip af. For at imødegå omkostningerne forsøger forskere at forudsige MSI eller IHC direkte fra den måde, tumoren ser ud under mikroskopet uden at foretage nogen molekylær test.
Microsatellite ustabilitet
Mutationer i DNA-mismatch-reparationssystemer kan føre til vanskeligheder med at transmittere regioner inden i DNA’et, som indeholder gentagne mønstre af to eller tre nukleotider (mikrosatellitter), ellers kendt som mikrosatellitinstabilitet (MSI). MSI identificeres gennem DNA-ekstraktion fra både en tumorvævsprøve og en normal vævsprøve efterfulgt af PCR-analyse af mikrosatellitregioner. MSI-analyse kan bruges til at identificere mennesker, der kan have Lynch syndrom og lede dem til yderligere test.
Klassifikation
Tre hovedgrupper af MSI-H (mikrosatellit ustabilitet – MSI) kræft kan genkendes ved histopatologiske kriterier:
- højresidede dårligt differentierede kræftformer
- højre-sidet slimhindecancer
- adenocarcinomer ethvert sted, der viser et målbart niveau af intraepitelial lymfocyt (TIL)
De histopatologiske kriterier er ikke følsomme nok til at opdage MSI fra histologi, men forskere forsøger at bruge kunstig intelligens til at forudsige MSI fra histologi.
Derudover kan HNPCC opdeles i Lynch syndrom I (familiær tyktarmskræft) og Lynch syndrom II (HNPCC forbundet med andre kræftformer i mave-tarmkanalen eller reproduktionssystemet).
Forebyggelse
Screening test
Genetisk rådgivning og genetisk test anbefales til familier, der opfylder Amsterdam-kriterierne, helst inden tyktarmskræft.
Tyktarmskræft
Koloskopier anbefales som en forebyggende overvågningsmetode for personer, der har Lynch syndrom eller LS-associerede gener. Specifikt anbefales det, at koloskopier begynder i alderen 20-25 for MLH1- og MSH2-mutationsbærere og 35 år for MSH6- og PMS2-mutationsbærere. Koloskopisk overvågning skal derefter udføres med et 1-2 års interval for patienter med Lynch syndrom.
Endometrie / æggestokkræft
En transvaginal ultralyd med eller uden endometriebiopsi anbefales årligt til screening af ovarie- og endometriecancer. For kvinder med Lynch syndrom kan en årlig CA-125 blodprøve bruges til at screene for kræft i æggestokkene, men der er begrænsede data om effektiviteten af denne test til at reducere dødeligheden.
Andre kræftformer
Der er også strategier til at opdage andre kræftformer tidligt eller reducere chancerne for at udvikle dem, som mennesker med Lynch syndrom kan diskutere med deres læge, men deres effektivitet er ikke klar. Disse muligheder inkluderer:
- Øvre endoskopier til påvisning af mave- og tarmkræft hvert 3.-5. År, tidligst fra 30 år (helst i en forskningsmiljø)
- Årlig urinanalyse til påvisning af blærekræft, tidligst fra 30 år (helst i forskningsmiljø)
- Årlige fysiske og neurologiske undersøgelser for at opdage kræft i centralnervesystemet (hjerne eller rygmarv), tidligst fra 25 år
Amsterdam-kriterier
Følgende er Amsterdam-kriterierne til identifikation af højrisikokandidater til molekylær genetisk testning:
Amsterdam I-kriterier (alle punkter skal opfyldes):
- Tre eller flere familiemedlemmer med en bekræftet diagnose af kolorektal kræft, hvoraf den ene er en første grad (forælder, barn, søskende) slægtning til de to andre
- To på hinanden følgende berørte generationer
- En eller flere tyktarmskræft diagnosticeret under 50 år
- Familiel adenomatøs polypose (FAP) er udelukket
Amsterdam II-kriterierne blev udviklet i 1999 og forbedrede den diagnostiske følsomhed for Lynch syndrom ved at inkludere kræft i endometrium, tarm, urinleder og nyrebækken.
Amsterdam-kriterier II (alle punkter skal være opfyldt):
- Tre eller flere familiemedlemmer med HNPCC-relateret kræft, hvoraf den ene er en første graders slægtning af de to andre
- To på hinanden følgende berørte generationer
- En eller flere af de HNPCC-relaterede kræftformer diagnosticeret under 50 år
- Familiel adenomatøs polypose (FAP) er udelukket
Kirurgi
Forebyggende hysterektomi og salpingo-ooforektomi (fjernelse af livmoderen, æggelederne og æggestokkene for at forhindre kræft i at udvikle sig) kan udføres inden æggestokkene eller endometriecancer udvikles.
Behandling af Lynch syndrom
Kirurgi er fortsat den første behandling ved HNPCC. Patienter med Lynch syndrom, der udvikler kolorektal cancer, kan behandles med enten en delvis colectomy eller total colectomy med ileorectal anastomose. På grund af øget risiko for kolorektal cancer efter delvis colectomy og lignende livskvalitet efter begge operationer kan en total colectomy være en foretrukken behandling for HNPCC, især hos yngre patienter.
Der er en løbende kontrovers over fordelen ved 5-fluorouracil-baserede adjuverende terapier til HNPCC-relaterede kolorektale tumorer, især dem i trin I og II.
- Anti-PD-1 antistofbehandling kan være effektiv.
Checkpoint-blokade med anti-PD-1-terapi foretrækkes nu førstelinjeterapi til avanceret mikrosatellit-ustabilitet – høj kolorektal cancer.
.
Discussion about this post